丁香酸甲酯是一种有机化合物，化学名为3,5-二甲氧基-4-羟基苯甲酸甲酯，呈白色或类白色结晶性粉末，溶于乙醇、乙醚等有机溶剂，微溶于水。广泛应用于医药、香料、农药化学及有机合成工业，是水仙花蜜的化学标记物，具有抗菌、抗真菌活性，并可作为TRPA1受体激动剂。
合成方法
1 将没食子酸（1.03 g）溶于甲醇（20 mL）。向溶液中滴加数滴浓硫酸。回流反应混合物6小时。反应结束后，将反应混合物冷却至室温。在真空下除去溶剂。用乙酸乙酯稀释所得残留物。用饱和碳酸氢钠水溶液、水及盐水洗涤残渣。置无水硫酸钠上干燥。经闪式色谱（正己烷/乙酸乙酯，2:1）纯化产物，得纯产品丁香酸甲酯。[1]
2 将香草酸（5.24 g）溶于15 mL甲醇。加热至回流。向反应混合物中滴加20滴H₂SO₄。回流反应过夜（16小时）。真空浓缩混合物。向反应混合物中加入20毫升乙酸乙酯。用饱和碳酸氢钠水溶液中和混合物。干燥产物得纯产品丁香酸甲酯。[2]
3 在0℃下向甲醇（5 mL）中加入苄氧基苯（1.0当量）和六水合氯化镍（1.5当量）溶液，再加入氢化钠（3.0当量）。搅拌溶液直至起始原料完全消耗。通过薄层色谱监测反应进程。反应完成后进行淬灭处理。将反应混合物与甲醇继续搅拌20分钟。经Celite®-545垫过滤反应混合物。减压浓缩滤液。采用乙酸乙酯-己烷混合溶剂作为洗脱剂，经活性硅胶（60-120目）柱色谱纯化粗产物，得纯产品丁香酸甲酯。[3]
下游产物
合成3,5-二甲氧基-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯甲酸甲酯： 将丁香酸甲酯（3.0g，14mmol）溶于DMF（10mL）中，加入4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐（3.99g，21mmol）及固态K₂CO₃（8.4g，60mmol）。混合物在氮气保护下于60℃加热30小时。用乙酸乙酯（100mL）稀释，水洗（50mL×2），回流萃取水相，合并有机相并用盐水洗涤。用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。得到3,5-二甲氧基-4-(2-吗啉-4-乙氧基)苯甲酸甲酯，棕色固体（4.79g，定量）。[4]
参考文献
[1] Liao, Yi; et al Synthesis and Antileukemic Activities of Piperlongumine and HDAC Inhibitor Hybrids against Acute Myeloid Leukemia CellsJournal of Medicinal Chemistry (2016), 59(17), 7974-7990 A
[2] Sedrik, Rauno; et al romatic Polymethacrylates from Lignin-Based Feedstock: Synthesis, Thermal Properties, Life-Cycle Assessment and Toxicity ChemSusChem (2025), 18(2), e202401239
[3] Chouhan, Mangilal; et al NiCl2·6H2O/NaBH4 in methanol: a mild and efficient strategy for chemoselective deallylation/debenzylation of aryl ethers Tetrahedron Letters (2013), 54(34), 4540-4543
[4] Pierce, Albert C.; et al Preparation of 3,5-diamino [1,2,4] triazoles as protein kinase inhibitors World Intellectual Property Organization Patent Number WO2004046120