简介
3,3-二氟吡咯烷盐酸是含二氟取代的吡咯烷类含氮有机盐中间体，常温下为白色或类白色结晶性粉末，化学性质稳定，吸湿性较强，需密封干燥避光保存。该化合物易溶于水、甲醇、乙醇等极性质子溶剂，常用于医药中间体的合成制备。
3,3-二氟吡咯烷盐酸的性状
合成
方法一：在0°C下，将NaBH4（3.78 g，0.10 mol）分三等份加入到3,3-二氟吡咯烷-2-硫酮（6.85 g，0.05 mol）的甲醇（100 ml）搅拌溶液中，持续15分钟。将反应混合物在0℃下搅拌6小时，在20℃下搅拌12小时。在搅拌下向冷却的反应混合物中滴加HCl（18.25 g，0.50 mol）的甲醇（60 ml）溶液，以分解过量的NaBH4。在真空中除去溶剂。将固体残渣溶解在热乙醇中。过滤NaCl沉淀中的残留物。在真空中除去溶剂。将残余物从丙腈中结晶，得到标题化合物3,3-二氟吡咯烷盐酸[1]。
方法二：3-氧代吡咯烷-1-甲酸苄酯。在装有机械搅拌器、热电偶、冷凝器和氮气鼓泡器的12-L三颈圆底烧瓶中装入351 g（1.61 mol）（3R）-3-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯（中间体1，步骤A）、6 L二氯甲烷、500 g粉末分子筛和400 g（3.41 mol）N-甲基吗啉-N-氧化物。在环境温度下搅拌所得悬浮液，并向其中加入12.9g（0.0367mol）过钌酸四丙基铵。用冷水浴将反应温度保持在≤30°C。将混合物在环境温度下搅拌2小时。将混合物倒入5kg硅胶塞上，用10%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到橙色油状标题化合物。步骤B：3,3-二氟吡咯烷-1-甲酸苄酯。向装有机械搅拌器、热电偶、加料漏斗和氮气鼓泡器的12-L三颈圆底烧瓶中装入292 g（1.33 mol）3-氧代吡咯烷-1-甲酸苄酯和3 L二氯甲烷。在约3小时内，在环境温度下向搅拌溶液中滴加530 mL（4.0 mol）（二乙氨基）三氟化硫，使用冷水浴保持内部温度低于25°C。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入装有冰和固体碳酸氢钠的大型提取器中。然后加入8升乙酸乙酯，用碳酸氢钠使混合物呈碱性。将有机层用硫酸镁干燥，浓缩至309g棕色油状物3,3-二氟吡咯烷盐酸[2]。
参考文献
[1] Simple practical synthesis of 3,3-difluoropyrrolidine from 2,2-dichlorotrifluoro-1-iodoethane By: Koldobskii, Andrey B.; et al. Journal of Fluorine Chemistry (2024), 273, 110236.
[2] Preparation of cyclohexylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes Assignee: Merck & Co., Inc. Inventors: Duffy, Joseph L.; et al. World Intellectual Property Organization.