介绍
乙酰丁二酸二甲酯（DMAS）作为一种商业可得的β-酮酯，可以作为高效合成功能多样的杂环乙酸衍生物。其化学结构为CH₃OOCCH₂COCH₂COOCH₃，它仅用于合成羧基化吡咯啉酮、呋喃酮、噻吩或异噁唑衍生物。
图一乙酰丁二酸二甲酯
合成嘧啶和吡唑衍生物
乙酰丁二酸二甲酯能够与亲核试剂直接缩合，形成取代嘧啶和吡唑，这两类杂环化合物在制药、农用化学品和材料领域。
嘧啶-5-基乙酸酯：简化的合成路线
乙酰丁二酸二甲酯通过与脒或硫脲的特劳贝型缩合反应，一步直接生成嘧啶-5-基乙酸酯。该反应通常经过嘧啶-5-基乙酸中间体，在甲醇中加入浓硫酸回流16小时，通过酸催化酯化反应转化为酯类。2-巯基嘧啶衍生物可通过碘甲烷甲基化形成2-甲硫基取代嘧啶，或通过雷尼镍脱硫生成未取代类似物；采用标准的三氯氧磷氯化反应，可将这些嘧啶中的羟基转化为氯取代基，为进一步的亲核取代反应引入了多功能离去基团。可以避免嘧啶-5-基羧酸酯的繁琐四步同系化过程。
吡唑-4-基乙酸酯：高选择性高效合成
吡唑-4-基乙酸酯的合成以往需先对吡唑进行甲酰化，再从生成的醛延伸碳链，这是一种间接且产率较低的方法。乙酰丁二酸二甲酯通过与肼类甲基肼或苯基肼缩合，可选择性生成5-羟基-3-甲基-1H-吡唑-4-基乙酸酯，且未检测到异构副产物的生成。这种选择性源于肼中空间位阻较小、亲核性更强的氮原子对乙酰丁二酸二甲酯β-酮酯部分酮碳的进攻。与嘧啶衍生物类似，这些吡唑可通过三氯氧磷氯化生成5-氯衍生物。
超越直接缩合
当乙酰丁二酸二甲酯与1,1,2-乙烷三羧酸三乙酯等互补合成子结合使用时，其多功能性进一步增强。6与盐酸乙脒缩合生成4,6-二羟基-2-甲基-嘧啶-5-基乙酸甲酯，后者可经过两次氯化生成二氯衍生物。通过不同亲核试剂如二甲胺、甲醇钠、3-异丙基苯酚，对氯原子的顺序取代，能够快速合成带有四个不同取代基的四取代嘧啶。
图二 合成嘧啶和吡唑衍生物
优势
乙酰丁二酸二甲酯以直接缩合反应取代多步合成序列，缩短反应时间、减少废弃物产生并降低成本；生成的杂环化合物带有乙酸酯基、羟基和/或卤素基团[1]。
参考文献
[1]Craig W G ,Eberle M ,Lamberth C , et al.Dimethyl Acetylsuccinate as a Versatile Synthon in Heterocyclic Chemistry — A Facile Synthesis of Heterocyclic Acetic Acid Derivatives[J].Advanced Synthesis & Catalysis,2000,342(5):504-507.DOI:10.1002/1521-3897(200006)342:5504::aid-prac5043.0.co;2-r.