MLN2480，又名Tovorafenib或BIIB024，是一种试验性的口服、选择性、可穿透CNS的II型RAF抑制剂，用于治疗携带激活RAF改变的肿瘤患者。在小鼠模型中的研究表明MLN2480对信号为RAS非依赖二聚体的致癌性BRAF融合和信号为RAS非依赖单体的BRAF V600突变具有强大的活性。
图1 MLN2480的化学结构式
基本介绍
小儿低级别胶质瘤（pLGG）是儿童中最常见的中枢神经系统（CNS）肿瘤，BRAF基因改变是其最常见的致癌驱动因子。FIREFLY-1试验分为两组，第一治疗组（Arm1）主要研究MLN2480在BRAF改变的复发/难治性pLGG患者中的疗效，第二治疗组（Arm2）则是前者的拓展队列，为Arm 1结束后仍需要治疗的患者提供MLN2480的治疗途径。结果显示Arm1的总体反应率（ORR）根据RANO-HGG标准为67%，达到主要终点，且反应持续时间（DOR）中位数为16.6个月，反应时间（TTR）中位数为3.0个月；治疗相关不良反应，即Arm2的主要终点，在部分患者中出现，但绝大多数为可控事件，仅9例（7%）患者因不良反应导致停药。以上结果表明MLN2480可能是一种有效的治疗BRAF改变、复发/难治性pLGG的药物，尽管在安全性和耐受性方面仍存在一些挑战，但它为pLGG患者的治疗提供了一个新的治疗选项。
临床研究
研究分为分为两组，第一治疗组（Arm1）主要研究MLN2480在BRAF改变的复发/难治性pLGG患者中的疗效，第二治疗组（Arm2）则是前者的拓展队列，为Arm 1结束后仍需要治疗的患者提供MLN2480的治疗途径。Arm 1和Arm 2分别招募了6个月至25岁的携带已知激活BRAF（Arm 1）或RAF（Arm 2）改变的pLGG患者，本文展示了Arm 1的可评估人群（接受了≥1剂Tovorafenib并满足了相关放射学评估标准的入组患者）的疗效分析和Arm 1和2的安全性分析结果（安全性分析集）。结果显示，MLN2480单药治疗在这一患者群中取得了临床意义明显、快速和持久的肿瘤反应。这一疗效表现尤为引人注目，因为入组患者平均接受了三种以上的全身治疗，且超过一半的患者之前曾接受过RAF和/或MEK抑制剂。[1]
参考文献
[1] Kilburn L B, Khuong-Quang D A, Hansford J R, et al. The type II RAF inhibitor tovorafenib in relapsed/refractory pediatric low-grade glioma: the phase 2 FIREFLY-1 trial[J]. Nature medicine, 2024, 30(1): 207-217.