罗氟司特(Roflumilast)是由Nycomed 公司开发的选择性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂。临床主要用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)的治疗。欧盟已于2010年7月批准上市。罗氟司特是十多年来首次获得欧盟批准的新一类COPD治疗药物。4-氨基-3,5-二氯吡啶是罗氟司特的关键中间体或起始原料，也是有机合成中的重要中间体。
制备方法
将4‑氨基吡啶（40g）溶于浓盐酸（500mL）中，在80°C下搅拌。向该溶液逐滴加入过氧化氢水溶液（200mL；质量分数15%），同时保持温度在80–85°C之间。随后将溶液冷却，在温度低于15°C的条件下，逐滴加入氢氧化钠水溶液（质量分数50%）使其碱化。所得白色絮状沉淀用甲苯重结晶，得到4‑氨基‑3,5‑二氯吡啶（61.5g），熔点161.5–162.5°C[1]。
应用
1、专利CN201410349424.9介绍了一种罗氟司特的制备方法，包含如下步骤：（1）活化试剂溶于溶剂中，将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸加入，在碱的催化下发生反应；（2）将4-氨基-3,5-二氯吡啶加入到步骤（1）得到的溶液中反应成罗氟司特。该方法所用的2,4-二甲氧基-6-氯-1,3,5-均三嗪等为生产中常用到的常规试剂，简单易得，且生产条件简单，代替了生产条件苛刻、对环境污染严重的氯化亚砜，并避免了高温减压蒸馏等不适宜工业化的条件，是一种新颖的适合工业化操作的合成方法，由于路线选择合理、反应活性高，使反应收率明显提高，达到86～95%[2]。
2、专利CN201110336727.3公开了一种通过4-氨基-3,5-二氯吡啶的阴离子与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸芳酯在惰性溶剂中和碱性条件下，进行酰胺化反应制备N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺的方法。本发明的制备方法反应条件温和，副产物少，后处理简单，合成成本明显减低，精制后产品的纯度≥99.8%，更适合工业化大规模生产[3]。
参考文献
[1] RHONE-POULENC RORER LIMITED. SUBSTITUTED AROMATIC COMPOUNDS AS c.AMP PHOSPHODIESTERASE- AND TNF-INHIBITORS:EP95906437A[P]. 1996-11-13.
[2] 山东省医学科学院药物研究所. 一种罗氟司特的制备方法:CN201410349424.9[P]. 2014-11-26.
[3] 成都苑东药业有限公司. 一种制备N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺的方法:CN201110336727.3[P]. 2013-03-27.