介绍
BOC-L-3-氟苯丙氨酸，全称N-叔丁氧羰基-L-3-氟苯丙氨酸，是一种间位氟取代的L-苯丙氨酸氨基保护衍生物，是多肽固相合成、手性药物研发，其结构保留了L型氨基酸的单一手性中心，氨基由叔丁氧羰基（Boc）基团保护，可在温和酸性条件下实现选择性脱除，广泛用于含氟活性多肽、蛋白酶抑制剂及小分子靶向药物的合成。
图一 BOC-L-3-氟苯丙氨酸
合成
将BOC-L-3-氟苯丙氨酸（20g，109mmol）溶于水，向该混合物中加入碳酸钠（16.2g，153mmol）的水溶液（40mL），再加入1,4-二氧六环（100mL），并将混合物冷却至0℃。一次性加入焦碳酸二叔丁酯（28.6g，120mmol），将混合物在25℃下恒温反应5h。蒸除溶剂后加入水（125mL），水层用乙醚（2×100mL）洗涤，弃去醚层；向水层中加入10%柠檬酸溶液酸化，随后用乙酸乙酯（2×150mL）萃取。合并有机层，依次用水（2×150mL）、饱和食盐水（150mL）洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、蒸除溶剂后，得到目标粗产物BOC-L-3-氟苯丙氨酸，为澄清粘稠油状物（30.9g，收率100%），该油状物在室温下缓慢固化为白色固体。¹H核磁共振谱（300MHz，氘代氯仿）：δ7.33~7.26（多重峰，1H）、7.00~6.91（多重峰，3H）、4.96（单峰，1H）、4.62（宽单峰，1H）、3.23（二重双峰，耦合常数J=14,5.3Hz，2H）、1.44（单峰，9H），单位：ppm；元素分析，分子式C₁₄H₁₈NO₄F理论值：碳59.36%、氢6.40%、氮4.94%；实测值：碳59.29%、氢6.34%、氮4.90%[1]。
图二 BOC-L-3-氟苯丙氨酸的合成
将L-苯丙氨酸（1.0g，6.05mmol）与碳酸钠（0.71g，6.70mmol）的水溶液（10mL），与化合物碳酸叔丁基 (2,4 - 二氧代 - 3 - 氮杂螺 [5,5] 十一烷 - 3 - 基) 酯（1.89g，6.36mmol）的丙酮溶液（10mL）混合反应。通过薄层色谱法监测反应进程，将反应混合物在室温下搅拌至反应完全。将所得溶液浓缩，向残余物中加入水（10mL）和乙酸乙酯（10mL），用10%硫酸氢钾溶液调节pH至6.0并搅拌5分钟。分离除去有机层，将水层置于0~5℃条件下，用10%硫酸氢钾溶液酸化至pH2.0，再用乙酸乙酯萃取（2×10mL）。合并有机层，依次用5%碳酸氢钠溶液、水、饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。浓缩乙酸乙酯层，将残余物用乙酸乙酯/正己烷混合溶剂（体积比2:8）重结晶，得到白色固体产物BOC-L-3-氟苯丙氨酸（1.53g，收率95%）[2]。
图三 BOC-L-3-氟苯丙氨酸的合成2
参考文献
[1]Current Patent Assignee: AGOURON PHARMACEUTICALS - WO2005/26114, 2005, A1
[2]Rao M L B ,Nowshuddin S ,Jha A , et al.New reagent for the introduction of Boc protecting group to amines: Boc-OASUD[J].Synthetic Communications,2017,47(22):2127-2132.DOI:10.1080/00397911.2017.1366525.