4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯的制备及应用研究

背景及概述

4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯（CAS：674792-08-6，简称Boc-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷），分子式C₁₁H₂₀N₂O₂，分子量212.29，是含螺环哌嗪结构的重要医药中间体，核心用于脊髓性肌萎缩症（SMA）药物利司扑兰（Risdiplam）的合成，兼具结构刚性与氮原子反应位点，在药物分子构建中应用广泛。

合成工艺

以1-氨基环丙烷羧酸为起始原料，经五步核心反应构建螺环并完成Boc保护制备4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯，总收率约70%，条件温和、适合规模化生产。

酯化活化：1-氨基环丙烷羧酸与氯化亚砜、乙醇反应，生成1-氨基环丙烷羧酸乙酯，完成羧基活化。

N-酰化：与氯乙酰氯在碳酸氢钠/四氢呋喃体系中反应，生成N-氯乙酰基-1-氨基环丙烷羧酸乙酯，引入烷基化位点。

环化缩合：与苯甲胺、碳酸钾加热关环，得到7-苄基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-酮，构建核心螺环骨架。

还原脱酮：硼氢化钠/三氟化硼乙醚体系还原羰基，得到7-苄基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷。

选择性Boc保护+脱苄：先用二碳酸二叔丁酯（Boc₂O）对4位氮选择性保护，再经Pd(OH)₂/C催化加氢脱除7位苄基，最终得到目标产物，纯度可达99%以上。

另一条路线以丙二酸二乙酯为原料，通过环合、霍夫曼反应、水解、酰化和还原等反应合成了4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯[1]，同样可高效制备，适配不同原料供应场景。

图1 4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯的合成路线图

应用

4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯作为利司扑兰（口服SMA治疗药）的核心合成片段，其螺环结构赋予分子良好的血脑屏障穿透性与RNA结合选择性，是实现SMN2基因剪接调控的关键结构单元，支撑药物临床有效性与安全性。

4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯螺环刚性结构可提升化合物代谢稳定性、降低脱靶效应，广泛用于合成GPCR配体、激酶抑制剂、抗菌/抗肿瘤药物，为复杂杂环药物提供高效合成路径。4位Boc为可逆保护基，酸性条件下易脱除，保留7位氮原子用于后续偶联、取代反应，适配多步药物合成的基团选择性需求。

参考文献

[1]冯瑾瑾;朱慧;王慧东;陈楚珺;刘宝贵.4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯的合成.[J]合成化学.2016-09-27.