技术背景
4-苯基丁醇广泛用于医药、农药、染料、香料等行业,是合成很多化合物的一个重要中间体。该产品是治疗哮喘药物-普伦斯特、长效β2-受体激动剂沙美特罗(salmeterol)等药物的关键中间体,也可用于合成具有抗肿瘤活性的咖啡酸苯丁醇酯等。为了寻找产率高、成本低的合成方法,人们进行了广泛的研究,并提出了很多合成方法,但目前尚无一条较完善的合成路线。五十年代初Searles报道了一条以氯代苄、1,3-环氧丙烷为原料,经格氏反应制备苯正丁醇的合成路线。其后Detar和Weis以及Badger和Kimber分别报道了各自的合成路线。这些方法中,分别要使用易燃易爆的格氏试剂和四氢锂铝,反应条件苛刻,产率低，不利于批量规模生产。其中最为常见的一种方法是以苯和丁二酸酐为起始原料,经过付克酰基化得到4-羰基苯丁酸，然后用锌-汞齐还原法将羰基还原成亚甲基,最后用氢化铝锂将羧基还原成羟基得到4-苯基丁醇。但该工艺用到剧毒的汞试剂和危险而昂贵的氢化铝锂，不适合工业化生产。
合成工艺
250毫升三口瓶中加入无水氯化锌1克,乙酰氯78.5克,搅拌下滴加四氢呋喃72克,冰浴冷却下以保持温度在30度以下,滴完后保温1小时,水泵减压蒸馏得4-氯丁醇乙酯145克,产率96%,纯度99.5%。
30克4-氯丁醇乙酯,78克苯分别加入250毫升的三口瓶中,搅拌下冷却到0度，分批加入30克无水三氯化铝，控制温度在10度以下。加完后保温在10度3小时,气相检测原料反应完全。将反应液慢慢倒入碎冰中水解,搅拌30分钟,分离有机相。有机相分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。回收苯后,减压蒸馏,得产物27克,产率:70%。将上述产物27克溶于60 毫升甲醇中,加入盛有6克氢氧化钠的10毫升水溶液,加热搅拌1小时,反应完全。蒸馏回收甲醇后,用水洗涤到中性,分出油层得20克4-苯基丁醇,产率95%[1]。
参考文献
[1] 张家港九木科技有限公司,盐城市东港药物化工发展有限公司. 4-苯基-1-丁醇合成新工艺:CN201110326554.7[P]. 2013-05-01.