介绍
(3S)-3-(4-氨基苯基)-1-哌啶甲酸叔丁酯是制备尼拉帕利的关键合成中间体。外观是一种白色至类白色结晶性固体，具有单一手性中心，光学纯度优异，对映体过量值（ee）可达99%以上，手性纯度最高可达99.65%；易溶于二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醇等常见有机溶剂，微溶于水，可通过乙酸乙酯/正庚烷（体积比2:5）或乙酸异丙酯/正己烷（体积比1:10）混合溶剂体系重结晶纯化；在中性及弱碱性环境中稳定，强酸性条件下分子中的叔丁氧羰基（Boc）保护基易发生水解脱除反应，芳香氨基基团具有还原性。
图一 (3S)-3-(4-氨基苯基)-1-哌啶甲酸叔丁酯
合成
将(S)-3-(4-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（354.3 mmol，1.0当量，125.6 g）溶于乙醇（816.4 g）和水（439.6 g）中，60℃下加入盐酸羟胺（10.0当量，246.4 g）和氢氧化钾（4.0当量，79.51 g），保温反应16小时。减压蒸除乙醇，剩余水相用二氯甲烷（300 g）萃取两次，合并有机相。经乙酸乙酯/正庚烷（体积比2:5）重结晶，得到白色固体(3S)-3-(4-氨基苯基)-1-哌啶甲酸叔丁酯88.72 g，收率90.6%，手性纯度99.65%[1]。
图二 (3S)-3-(4-氨基苯基)-1-哌啶甲酸叔丁酯的合成
将(S)-4-(哌啶-3-基)苯胺（50 g，0.28 mol，1.0当量）溶于300 mL二氯甲烷中，冷却至0℃，缓慢滴加二碳酸二叔丁酯（Boc₂O，59.3 g，0.27 mol，0.97当量）的二氯甲烷溶液（200 mL）。滴加完毕后，混合物于0℃搅拌反应2小时。反应完全后，加入300 mL水，搅拌30分钟，静置分液。有机相用水（100 mL×2）洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩至干，得到75.9 g粗品。向粗品中加入75 mL乙酸异丙酯，加热至溶解，再加入750 mL正己烷。混合物回流搅拌至固体完全溶解，缓慢降温至0℃，搅拌析晶2小时，过滤，滤饼干燥后得到74.4 g类白色固体(3S)-3-(4-氨基苯基)-1-哌啶甲酸叔丁酯，收率95%，纯度>99%，对映体过量值（ee）>99%[2]。
图三 (3S)-3-(4-氨基苯基)-1-哌啶甲酸叔丁酯的合成2
下游产品
尼拉帕利(niraparib，商品名Zejula)是(3S)-3-(4-氨基苯基)-1-哌啶甲酸叔丁酯的下游产品，它是由Tesaro公司开发的聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制剂，能够抑制DNA修复。尼拉帕利于2017年3月27日，FDA批准上市，主要用于复发性上皮卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌的治疗，以及对铂类化疗药物完全或部分响应的成人患者的维持治疗。
参考文献
[1]成都博腾药业有限公司. 一种制备聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂中间体的方法、化合物:202410380968.5[P].2025-09-30.
[2]Current Patent Assignee: NANTONG CHANGYOU PHARMACEUTICAL TECH - CN120682137, 2025, A