背景及概述
Boc-L-焦谷氨酸甲酯，化学全称N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸甲酯，CAS号108963-96-8，属于手性氨基酸保护衍生物，同时带有Boc氨基保护基、五元吡咯烷酮内酯环与甲酯基团，是多肽合成、手性药物中间体的核心手性砌块。常温下为白色类白色结晶固体，易溶于二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇等有机溶剂，难溶于水、石油醚。分子手性中心构型稳定，常温避光密封可长期储存；遇强酸、三氟乙酸可脱除Boc保护基，内酯环在强碱性条件下开环生成谷氨酸衍生物，甲酯可水解为羧酸，官能团可控脱保护，适配多步肽链合成工艺。
合成
以天然L-焦谷氨酸为起始原料，分两步连续反应制备Boc-L-焦谷氨酸甲酯[1]。第一步甲酯化：L-焦谷氨酸与甲醇在浓硫酸催化下低温回流，羧基酯化生成L-焦谷氨酸甲酯，中和浓缩后提纯；第二步氨基保护：以二碳酸二叔丁酯（Boc₂O）为保护试剂，三乙胺作缚酸剂，二氯甲烷为溶剂，室温完成氨基Boc封端。反应液水洗除去盐类杂质，有机相浓缩后粗品经正己烷/乙酸乙酯重结晶，得到光学纯度≥99%的成品，总收率88%以上。该路线原料天然易得、手性不发生消旋，工艺温和，适合工业化批量生产。实验室微量制备可采用碳酸二甲酯替代甲醇进行酯化，废酸排放更少，但反应速率较慢。
图1 Boc-L-焦谷氨酸甲酯的合成反应式
应用
Boc-L-焦谷氨酸甲酯是固相/液相多肽合成原料，用于制备含焦谷氨酸的生物活性肽，如神经调节肽、降糖多肽、免疫活性短肽，焦谷氨酸环结构可提升多肽抗酶解能力，延长体内作用时长；作为手性药物中间体，Boc-L-焦谷氨酸甲酯合成靶向酶抑制剂、中枢神经系统药物，依靠固定手性骨架提升药物与靶点结合选择性；Boc-L-焦谷氨酸甲酯是手性拆分试剂、手性配体前体，内酯环与酯基可螯合金属离子，用于不对称催化反应。
参考文献
[1]Tetrahedron, , vol. 50, # 21 p. 6221 - 6238.