背景及概述
3-(S)-3-甲基吗啉，CAS号350595-57-2，英文(S)-3-Methylmorpholine，是手性取代六元含氧含氮杂环化合物，为医药研发核心手性中间体，区别于消旋3-甲基吗啉与(R)型对映体，单一S构型使其在靶向药物合成中具备不可替代的立体选择性优势。
特性
3-(S)-3-甲基吗啉为无色透明液体，带有脂肪胺特征刺激性气味，极易与水、甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃混溶，兼具极性胺与醚类溶剂特性；3-(S)-3-甲基吗啉包含仲胺氮原子与环醚氧原子，双重活性位点赋予丰富反应活性。环上仲胺具备中等亲核碱性，可发生Buchwald-Hartwig芳胺偶联、酰化、烷基化、成盐反应；醚键稳定不易断裂，3位甲基带来适度空间位阻，可调控药物分子与靶点蛋白的立体匹配度。
制备
实验室小批量采用(S)-5-甲基吗啉-3-酮经四氢铝锂还原，步骤短、分离简便[1]；以手性S-环氧丙烷与Boc乙醇胺为起始原料，路易斯酸催化开环后经光延反应关环，脱保护得到纯手性产物，规避消旋杂质，总收率优于外消旋拆分工艺，适配公斤级原料生产。
图1 3-(S)-3-甲基吗啉的合成反应式
目前3-(S)-3-甲基吗啉暂无大规模量产通用化工品，市场以科研试剂规格为主，是手性药物研发中高频采购的专用杂环中间体，在手性仿制药与改良型新药工艺开发中需求量逐年提升。
应用
3-(S)-3-甲基吗啉是激酶抑制剂、神经受体拮抗剂、抗炎靶向药的关键手性砌块。该手性吗啉片段可嵌入PDK-1激酶抑制剂、NK1受体止吐药物、5-羟色胺调节剂骨架，依靠S构型精准结合蛋白结合口袋，大幅提升药物靶点亲和力与体内选择性，降低非特异性毒副作用；同时可作为手性配体用于金属不对称催化反应，辅助构建其他复杂手性杂环分子。少量场景用作特种溶剂，溶解树脂、涂料助剂，但其高昂成本限制工业大规模使用，仅用于高端精细合成领域。
参考文献
[1]SPHAERA PHARMA PVT. LTD.; DUGAR, Sundeep; MAHAJAN, Dinesh; HOLLINGER PETER, Frank; SHARMA, Amit; TRIPATHI, Vinayak; KUILA, Bilash.Patent: WO2014/16849 A2, 2014 ;Location in patent: Page/Page column 126; 127; 128 ;