丙二酸叔丁酯甲酯的下游产品

丙二酸叔丁酯甲酯又称甲基叔丁基丙二酸酯，无色透明油状液体；溶于二氯甲烷、乙酸乙酯、DMF 等有机溶剂，不溶于水，可用于不对称丙二酸酯合成砌块，广泛用于药物、精细有机合成。

下游产品

化合物5c(2-(5-硝基吡啶-2-基)丙二酸1-(叔丁基)3-甲基酯)的制备：在室温下向化合物5a(10g，63.076mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中加入碳酸钾(17.435g，126.152mmol)和化合物5b丙二酸叔丁酯甲酯(13.185g，75.691mmol)，混合物用氮气置换几次。将混合物加热至100℃并搅拌过夜。反应结束将混合物冷却至室温，然后添加饱和氯化铵溶液(150mL)，将混合物过滤，将滤液用乙酸乙酯(300mL×3)萃取，合并有机层，用饱和盐水(200mL×2)洗涤，用硫酸钠干燥，将滤液减压浓缩，残余物通过硅胶色谱法进行纯化(石油醚/乙酸乙酯＝0％-6％)，以得到黄色油状目标化合物(化合物5c，7.286g，收率39％)[1]。

于氨气下，借助注射器，向NaH(7.8g,200mmol)在四氢呋喃(100mL)中的悬浮液中滴加丙二酸叔丁酯甲酯(20mL,120mmol)在无水四氢呋喃(100mL)中的溶液。将反应混合物搅拌0.5小时，之后借助注射器缓慢加入在步骤D中制备的中间体，中间体8(20.1g,97.6mmol)在四氢呋喃(200mL)中的溶液。把反应物在室温下搅拌过夜，然后用NH4Cl的饱和溶液猝灭。分离有机层，用乙酸乙酯(3x)提取水层。用水(3x)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发。快速层析法得到31.76g(95%)纯的所需产物。¹HNMR(500 MHz,CDCl₃)：δ9.03(d,J=1.5Hz,1H),8.25(d,J=2.0Hz,1H),5.25(s,1H),3.86(s,3H),1.52(s,9H)[2]。

氮气保护下，将化合物1(2.7克)溶于无水四氢呋喃(30毫升)中，于0摄氏度下，缓慢加入氢化钠(688毫克)。反应液在0摄氏度下搅拌0.5小时后，滴加化合物2丙二酸叔丁酯甲酯(2.4克)的无水四氢呋喃(30毫升)溶液。反应液缓慢升温到室温，继续搅拌20小时，加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，浓缩除去大部分四氢呋喃后，以乙酸乙酯萃取。有机相分离，经无水硫酸钠干燥，经 硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1：20)纯化，得3.5克黄色油状物，收率：65％[3]。

参考文献

[1] 嘉兴特科罗生物科技有限公司. 一种作为JAK激酶抑制剂的小分子化合物及其用途:CN202011072703.7[P]. 2020-12-29.

[2] 麦克公司,默克·夏普-道姆公司. 趋化因子受体活性的四氢吡喃基环戊基四氢吡啶并吡啶调节剂:CN03815041.7[P]. 2007-04-18.

[3] 上海美悦生物科技发展有限公司. 一种FXIa凝血因子抑制剂及其药物组合物、制备方法和医药用途:CN201910262776.3[P]. 2020-10-13.