甲磺酸多拉司琼(dolasetron mesilate,1)，化学名为1H-吲哚-3-羧酸(2α,6α,8α,9αβ)-八氢-3-氧代-2,6-亚甲基-2H-喹嗪-8-基酯单甲磺酸盐，由德国Hoechst Marion Roussel公司研发，1997年由Sanofi-Aventis公司首次在澳大利亚上市，1998年在美国上市。本品为5-HT3受体拮抗剂，临床主要用于治疗由化疗、放疗引起的术后恶心及呕吐，止吐作用较盐酸阿扎司琼(azasetron hydrochloride)和盐酸格拉司琼(granisetron hydrochloride)等其他5-HT3受体拮抗剂作用更强。
合成方法[1]
S1：6-氧杂二环[3.1.0]己烷-3-羧酸甲酯(3)
将85%间氯过氧苯甲酸(39g，0.19mol)溶于乙酸乙脂(200ml)中，0℃滴至2(深圳鹏基生物技术有限公司，含量99%，11.1g，0.088mol)的乙酸乙酯(50ml)溶液中。滴毕室温搅拌1h。过滤，滤液依次用10%亚硫酸氢钠溶液(50mlx3)、饱和碳酸氢钠溶液(30mlx3)和水(30ml)洗涤。经无水硫酸镁干燥后过滤，滤液减压收集110~120℃ 13.3kPa的馏分，得无色液体3(10.8g,86.4%)，纯度>98%(GC法)。
S2：3-甲氧羰基-7-氧代-9-氨杂二环[3.3.1]壬烷-9-乙酸甲酯(4)
将3(10g,0.07mol)和乙酸乙酯(10ml)的混合物于0℃滴加到高碘酸(16g，0.07mol)的乙酸乙酯(90ml)溶液中。滴毕于10℃反应3h。过滤，加至水(250ml)中，减压燕除乙酸乙酯，剩余物中依次加入邻苯二甲酸氢钾(28.6g,0.14mol)、甘氨酸甲酯盐酸盐(10g，0.08mol)和1,3-丙酮二羧酸(11.7g,0.08mol)，常温反应12h，加6mol/L氢氧化钠溶液调至pH9，加入氯化钠至饱和，过滤，滤液用乙酸乙酯(50mlx3)萃取，经无水硫酸镁干燥后过滤，滤液减压浓缩，得琥珀色液体4(11.9g,61.7%)，纯度>90%。
S3：3-甲氧羰基-7-羟基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-乙酸甲酯(5)
在250ml三颈瓶中加入4(11g,0.04mol)和甲醇(120ml),0℃下分6次加入硼氢化钠(3g),0~5℃反应1h，减压蒸除甲醇，残留物加水(20ml)溶解，冷却到0℃，滴加浓盐酸调至pH2,再加饱和碳酸钾溶液调至pH8~9，用乙酸乙酯(50mlx3)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥后过滤，滤液减压浓缩，得琥珀色油状物5(8.9g,80.3%)，Rf=0.4[展开剂:石油醚-乙酸乙酯(2:8)]。无需纯化，直接用于下步反应。
S4：3-甲氧羰基-7-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-乙酸甲酯(6)
将5(6.5g，0.024mol)、二氯甲烷(60ml)加至250ml单颈瓶中，5℃滴加甲磺酸至pH5，浓缩至剩约15ml，缓慢滴加二氢吡喃(2.4ml)后加入一滴甲磺酸，室温反应3h。倒入饱和碳酸钾溶液(25ml)中，用乙酸乙酯(30mlx3)萃取，合并有机相，经无水硫酸镁干燥后过滤，滤液减压浓缩，剩余物中加入无水THF(60ml)，减压蒸干，得6(6.1g,71.2%)，Rf=0.54[展开剂:石油醚-乙酸乙酯(5:5)]。无需纯化，直接用于下步反应。
S5：(2α,6α,8α,9αβ)-六氢-8-羟基-2,6-亚甲基-2H-喹啉-3(4H)-酮(7)
向干燥单颈瓶中加入无水THF(50ml)及叔丁醇钾(3.8g,0.034mol)，加入6(5.9g,0.017mol)的无水THF(25ml)溶液，加热回流3h。于5℃滴加水(65 ml)，常温搅拌0.5h。用乙醚(65ml)萃取，用水(10mlx2)洗涤。合并水相，冷却到0℃,滴加浓盐酸(8.5ml)，加热回流6h，冷却到室温后用乙酸乙酯(60ml)洗涤，水相冷却到0℃，加饱和氢氧化钠溶液调至pH8.5，减压蒸除水，剩余黏稠物中加入乙醇(25ml)，搅拌后过滤，滤饼用乙醇(10ml)洗涤，洗液和滤液合并后蒸除乙醇，剩余物中加入乙酸乙酯(60ml)，剧烈搅拌下加热回流15min，过滤，滤饼再用乙酸乙酯(60ml)加热回流提取。合并乙酸乙酯相，经无水硫酸镁干燥后过滤，滤液浓缩至剩约20ml，经柱色谱[流动相:乙酸乙酯-甲醇(6:1)]纯化,得白色固体7(2.4g,78.4%)。
S6：多拉司琼(8)
将三氟乙酐(2.7g,0.013mol)和二氯甲烷(35ml)加至100ml三颈瓶中，冷却到(15±5)℃,15min内分6次加入吲哚-3-羧酸(2.1g,0.013mol)，得红色混酐悬浮液。撤去冰水浴，室温搅拌30min。冰浴冷却到0℃，加入7(2.2g,0.012mol)和二氯甲烷(15ml)的混合物，再加入DMAP(20mg)，搅拌15min后撤去冰浴，常温搅拌20h，过滤，滤饼溶于乙酸乙酯(100ml)，依次用10%碳酸钠溶液(20mlx2)和水(20ml)洗涤，蒸除溶液，得白色固体8(2.5g, 64.1%)。
S7：甲磺酸多拉司琼(1)
将8(2.4g，0.007mol)溶于丙酮(50ml)，冷至0℃，缓慢滴加甲磺酸(0.5ml),0℃反应2h,过滤，滤饼用丙酮(10ml)洗涤，加至95%异丙醇(65ml)中，加热溶解后过滤。40℃滴加乙醚(170ml),0℃搅拌1h，过滤，滤饼减压干燥，得白色固体1即甲磺酸多拉司琼(2.4g，79.6%)，mp278℃(收率85%，mp278℃)。
检测进展
丁素玲等人建立甲磺酸多拉司琼原料药中有关物质和异构体含量测定的方法。方法:采用高效液相色谱-质谱法测定3批甲磺酸多拉司琼原料药中的有关物质和异构体含量。色谱柱为shim-pack VP-ODS;流动相A为0.01mol·L-1甲酸铵溶液(用三乙胺调节pH至7.0)-乙腈(95:5),流动相B为0.01mol·L-1甲酸铵溶液(用三乙胺调节pH至7.0)-乙腈(27:73),梯度洗脱,流速为1.0mL·min-1；检测波长为210nm。质谱条件采用电喷雾电离源(ESI)、正离子检测模式。结果:有效分离了甲磺酸多拉司琼与有关物质及异构体(R＞1.5),甲磺酸多拉司琼的最低检测限为0.5ng,3批样品中单个杂质含量≤0.05％,总杂质含量＜0.1％,异构体未检出。结论:本方法准确、专属性好,适用于甲磺酸多拉司琼原料药中有关物质和异构体的检测[2]。
杨秀丽等人建立以高效液相色谱法测定甲磺酸多拉司琼含量的方法。方法:色谱柱为Diamonsil C18,流动相为乙腈-水-1mol·L-1甲酸铵(450∶440∶110),用三乙胺调pH至8.0,流速为1.0mL·min-1,检测波长为285nm,进样量为20μL。结果:甲磺酸多拉司琼检测浓度的线性范围为24～56μg·mL-1(r=0.9996);平均加样回收率为99.67%(RSD=0.74%)。结论:本方法操作简便、灵敏度高、重现性好,可用于甲磺酸多拉司琼的质量控制[3]。
参考文献
[1] 郭跃龙,胡振,易超,等. 甲磺酸多拉司琼的合成[J]. 中国医药工业杂志,2012,43(8):651-653. DOI:10.3969/j.issn.1001-8255.2012.08.005.
[2] 丁素玲,戴艳. HPLC-MS法测定甲磺酸多拉司琼原料药中有关物质和异构体含量[J]. 中国药房,2011,22(41):3901-3902.
[3] 杨秀丽,王东凯,杨民,等. HPLC法测定甲磺酸多拉司琼的含量[J]. 中国药房,2007,18(22):1731-1732. DOI:10.3969/j.issn.1001-0408.2007.22.024.