研究背景
癌症，被誉为"人类健康第一杀手"，它不仅能夺去人的生命，还有可能毁掉整个家庭。有着"魔法子弹"之称的抗体偶联药物(Antibody-drug conjugates，ADC) 因为在治疗恶性肿瘤方面的精准和智能，被称为新一代"抗癌神药"，全球已经有十几款ADC药物上市，有着良好的发展前景。VAL-CIT-PAB是一种广泛应用于抗体药物偶联物的可裂解型连接子核心结构单元。
物质简述
VAL-CIT-PAB由VAL-CIT(缬氨酸-瓜氨酸二肽)和PAB(对氨基苄基)两部分组成。其中，VAL-CIT可以作为组织蛋白酶B的特异性识别底物，实现肿瘤细胞的精准切割，随后触发PAB基团发生1,6-自消除反应，释放高活性细胞毒性药物，实现癌症的治疗。
应用
文献报道了一种"一锅法"制备相应中间体的方法。制备工艺是将Py-MAA-VAL-CIT-PAB-OH或MC-VAL-CIT-PAB-OH与二(对硝基苯)碳酸酯在有机碱存在的条件下接触反应，待反应结束后，向反应体系中补充加入有机碱，1-羟基苯并三唑和药物部分D进行反应即得。整个反应体系仅进行一次分离纯化处理，无需进行中间反应液的浓缩，洗涤，有机废液的处理以及中间体的包装贮存等步骤，且具有更高的收率[1]。由此可知，VAL-CIT-PAB确是抗体药物偶联物的重要片段，在药物设计领域具有重要应用。
有关研究
FMS样酪氨酸激酶3(FLT3/CD135)调节造血，在急性髓系白血病(AML)中经常突变为FLT3内部串联重复(FLT3-ITD)，预后不良。尽管FLT3抑制剂显示出临床益处，但耐药性仍然是一个挑战。假设抗体-药物偶联物(ADC)的疗效取决于FLT3-wt和FLT3-ITD细胞中不同的FLT3运输机制。共聚焦成像显示，在THP-1(FLT3-wt)细胞中，FLT3-mAb转运到溶酶体，而在MV4-11(FLT3-ITD)细胞中则积聚在高尔基体中。为了评估这种运输差异的影响，研究人员合成了一种抗FLT3-mAb MMAE，通过FcN-聚糖上的VVAL-CIT-PAB接头连接，其在MV4-11中的细胞毒性低于THP-1细胞，表明FLT3-ITD的溶酶体运输受损限制了药物释放并降低了ADC效力。这些发现强调有效的溶酶体靶向对 ADC 活性至关重要，并表明优化连接体设计或恢复溶酶体运输可能增强 AML 中 FLT3 靶向 ADC 的效果[2]。
参考文献
[1]YU,ZHAOXING,LI,等.一种抗体药物偶联物中间体的一锅法制备工艺:HK62021023991.4[P].
[2]Wariya Nirachonkul, Mark P. Farrell, Thomas J. Tolbert, Siriporn Okonogi, Singkome Tima, Songyot Anuchapreeda, Sawitree Chiampanichayakul,et,al.Mislocalisation of FLT3-ITD receptor contributes to MV4-11 leukaemia cell resistance to antibody-drug conjugate.DOI: 10.1080/14756366.2026.2638027.