研究背景
肺癌是一直以来比较难以攻克的肿瘤之一。按基本病理分类，肺癌分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌两大类。肺癌多为非小细胞肺癌，相对生长较慢，又可细分为鳞癌、腺癌与大细胞癌。近年来，针对致癌的基因突变，有许多所谓靶向性新药不断涌现。与通常的化学疗法相比，靶向性药物由于主要影响带有相应突变的癌细胞，毒副性较低，同时有效率升高。文献研究表明，非小细胞肺癌中有一类是由于表皮细胞生长素受体(EGFR)突变所导致。与众多同样针对EGFR突变的竞争药相比，AZD9291(商品名奥希替尼)具有一个突出的优势：它不仅能抑制致癌的EGFR突变，同时也能持续抑制抗药性的EGFR突变[1]。AZD9291中间体2是合成抗癌药奥希替尼的关键医药中间体，化学名为N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺，其化学式为C₂₀H₁₆FN₅O₃，分子量约为393.37。
应用
顾名思义，AZD9291中间体2最重要的应用是合成药物AZD9291。具体地，4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺与3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚进行反应得到AZD9291中间体1；中间体1与N,N,N′-三甲基乙二胺反应得到化合物AZD9291中间体2；AZD9291中间体2经氢化还原反应得到化合物中间体3，中间体3再进一步引入丙烯酰基生成AZD9291。上述过程的特征在于：AZD9291中间体2的制备过程中加入活化剂溴化亚铜；中间体3的氢化还原为钯碳催化加氢还原；AZD9291的丙烯酰基引入为丙烯酸的混酐溶液。该方法有效的减少了固废的产生，提高了产品纯度和收率。多项研究表明，AZD9291能够有效穿透血脑屏障，并显着延长中枢神经系统转移病例的无进展生存期。相较于其他EGFR抑制剂，AZD9291不会受EGFR T790M抗药突变的干扰，仍然能持续抑制癌细胞的生长，因此特别适用于其它EGFR抑制治疗失败的中后期病人[1]。
色谱分析研究
目前还没有文献专门报道AZD9291合成过程中反应原料，所有中间体和AZD9291的液相检测方法，关于其原料药的残留溶剂报道也寥寥无几。研究人员结合国内外对AZD9291的液相方法，顶空气相方法的研究，对合成该药物原料药中所涉及的有关物质进行色谱分析研究，可以同时检测AZD9291，反应原料及五种中间体(如AZD9291中间体2)的高效液相色谱方法，并进行了方法学验，证验证内容有定位，系统适用性，检出限和定量限，线性，重复性，中间精密度和稳定性。结果显示，开发的方法稳定可行，可以用于AZD9291原料药的检测，可以为原料药的定性分析与定量检测提供数据基础[2]。
参考文献
[1]吉民,李元,刘海东,等.一种抗肿瘤药物的合成方法:CN 201510236812[P].
[2]戴秀.奥希替尼原料药的色谱分析研究[D].安徽大学.