背景技术
拉诺康唑(1anoconazole,I)是日本Tsumura株式会社开发,1994年首先在日本上市的新型、强效咪唑类抗真菌药物,其商品名为Astat。拉诺康唑作为新一代抗真菌药物,其作用机制同其他咪唑类药物,主要通过抑制14-甲基羊毛甾醇的脱14-甲基阶段,达到抑制真菌细胞麦角固醇合成的目的,从而具有抗真菌作用。在临床上,对于广泛致病真菌:包括酵母菌、皮肤真菌、真菌、二形真菌、曲霉菌属、青霉菌属念珠菌属均具有很强的抗菌活性,尤其是对毛癣菌属特别有效。用于真菌感染疾患包括足癣、体癣、股癣、念珠菌病、花斑癣等皮肤真菌病的治疗,效果非常明显。拉诺康唑是咪唑类中的新一代抗真菌药物,其临床疗效、副作用表现,均优于其他的抗真菌药物,有着明显的竞争优势,必将成为抗真菌药的畅销品种,具有较好的社会经济效益[1]。
制备方法
A、在还原剂硼氢化物的存在下,使式Ⅱ化合物在水溶性有机溶剂中进行还原反应,得到中间体式Ⅲ化合物;
B、在缚酸剂存在下,在非水溶性溶剂中使式Ⅲ化合物与甲磺酰氯进行反应,得到中间体式IV化合物1-氯-1-(2-氯苯基)乙醇甲磺酸酯;
C、在有机溶剂和水的混合液中加入1-咪唑基乙腈、二硫化碳和相转移催化剂,加入强碱性的钾黏进行反应,得到含有式V化合物的反应液,向反应液中加入弱碱性的缓冲体系,向所述反应液中加入中间体式IV化合物1-氯-1-(2-氯苯基)乙醇甲磺酸酯进行环合反应,反应结束后,浓缩除去溶剂,再加入良性溶剂进行重结晶，得到相应的产物式I化合物拉诺康唑。
结论
1.通过使先形成关键中间体关键中间体1-氯-1-(2-氯苯基)乙醇甲磺酸酯,使该中间体的中α-位的羟基以氯进行取代后,能够有效的避免该位羟基存在时太过活泼的问题,有效避免发生水解的问题,且能够使其与甲磺酰氯进行反应时能够温和进行,避免杂质过多的产生,有利于提高中间体及最终产物拉诺康唑的收率和纯度质量,具体高收率的效果,总收率达到50%~60%。
2、最终环合反应体系下能够更有效的保证反应稳定的形成E构型的拉诺康唑，而减少副产物Z构型的产生,使后处理过程中无需采用柱层析分离,只需要通过重结晶即可实现,淘汰原产能低的制备方法,实现大规模生产,具有可操作性高的优点,且废液产生少,减少对环境的污染[1]。
参考文献
[1]浙江东亚药业股份有限公司. 一种拉诺康唑的制备方法:CN202210389930.5[P]. 2024-10-22.