介绍
普拉地平 (Pranidipine, 1) , 化学名为2, 6-二甲基-1, 4-二氢吡啶-4- (3-硝基苯基) -3, 5-吡啶二羧酸甲酯肉桂醇酯，临床用于治疗高血压，普拉地平具有钙通道拮抗作用，能缓解抑制钙通道，阻滞钙离子内流，并能抑制细胞内钙离子的释放，是一种新型、长效的二氢吡啶类钙拮抗药，具有独特的药理、药效优势。与硝苯地平、尼卡地平、尼群地平等钙拮抗药相比，普拉地平具有更强点抗高血压活性, 降压作用更持久平缓，一日只需服药一次，患者耐受性好，是一种很具潜力的抗高血压药物。
图一 普拉地平
工艺改进
普拉地平主要合成路线一见图二。路线一以间硝基苯甲醛为原料, 经消除反应、环合Michael反应制得普拉地平1, 总收率63.5%。在此合成工艺中, 合成难度大、收率低、成本高, 后处理过程中用到乙酸、盐酸等易制毒试剂, 且溶剂回收及废水处理较麻烦, 后处理操作复杂, 不适于工业化生产。
图二 普拉地平的合成路线一
针对路线1中出现的问题, 改进了工艺, 设计路线2:以间硝基苯甲醛为原料, 经闭环反应一步合成法制得1。此法操作简单, 避免使用乙酸、盐酸等试剂, 污染小, 反应时间为12h, 生产周期短, 且收率较高, 有效降低了生产成本, 更有利于工业化生产。
图三 普拉地平的合成路线二
改进方法
在N2保护下, 将间硝基苯甲醛 (20 g, 0.13 mol) , 3-氨基巴豆酸甲酯 (18.3 g, 0.16mol) , 乙酰乙酸肉桂酯 (34.7 g, 0.16 mol) 加入异丙醇 (200 m L) 中, 搅拌30 min, 加热至T=70℃, 反应12 h, TLC (乙酸乙酯∶石油醚=1:2) 监控至原料反应完毕, 降至室温, 减压浓缩至干, 加入100 m L石油醚打浆1 h, 抽滤, 100m L无水甲醇重结晶, 得黄色结晶普拉地平 (50.4 g, 产率85.1%) , mp:142~144℃ (文献[3]mp:144.5~144.5℃) 。1H-NMR (CDCl3) :δ=2.26 (s, 3H, CH3) , 2.30 (s, 3H, CH3) , 3.5 9 (s, 3 H, O C H3) , 4.66 (m, 2H, CO2CH2C=) , 5.12 (s, 1H, CH) , 6.08 (s, 1H, NH) , 6.15~6.25 (2t, 1H, CH=CPh) , 6.5 0~6.5 5 (d, 1 H, C=C H P h, t r a n s) , 7.20~8.11 (m, 9H, C6H4, C6H5) , MS:m/z448 (M+H)+。
制备过程采用异丙醇为溶剂, 避免使用乙酸、盐酸等试剂, 污染小, 有效降低了生产成本。后处理过程中, 改进后处理方法, 简化操作步骤, 更适于工业化生产。精制过程中, 以无水甲醇为结晶溶剂纯化, 操作简便, 有利于工业化生产。普拉地平产品结构经1H-NMR确证。本方法工艺条件温和, 操作简单, 以间硝基苯甲醛计, 反应总收率达到85.1%, 原料成本较低, 便于工业化生产[1]。
参考文献
[1]李帅,曹宁阳,马毅,等.普拉地平的工艺改进[J].食品与药品,2017,19(1):30-32.