MB-07811是一种具有口服活性的 MB07344 的 HepDirect 前药，MB07344 是一种肝脏靶向甲状腺激素受体 β 激动剂。MB-07811具有降低胆固醇和甘油三酯的活性，它是膦酸酯类甲状腺激素受体激动剂 MB07344 的 HepDirect 前药，目前正在临床研究用于治疗高脂血症。
图1 MB-07811的化学结构式
适应症
MB-07811是一种含膦酸酯的甲状腺激素受体激动剂 MB07344 的 HepDirect 前药，目前正在临床研究用于治疗高脂血症。MB-07811 经 CYP3A 依赖性激活转化为 MB07344 所产生的首过提取，以及 MB07344 向肝外组织的有限分布，赋予这种新型药物药理作用高度的肝脏选择性。将肝脏选择性纳入药物设计，是因为三碘甲状腺原氨酸（T3）暴露除了具有有益的肝脏介导的降脂作用外，还可能对心脏功能、甲状腺激素轴、瘦肌肉量和骨完整性产生不良影响。[1]
生物活性
MB-07811是一种膦酸酯类甲状腺激素受体激动剂 MB07344 的 HepDirect 前药，目前正在临床研究用于治疗高脂血症。由于甲状腺激素受体（TR）激动剂虽具有由肝脏介导的降脂作用，但也可能对心脏功能、甲状腺激素轴、瘦肌肉量和骨完整性产生不良影响，研究采用了一种相对于肝外组织中的 TR 增强肝脏中 TR 激活的策略，以鉴定出具有改善治疗指数的 TR 激动剂，而 MB-07811的首过提取、CYP3A 依赖性激活为 MB07344 以及 MB07344 向肝外组织的有限分布，赋予该药物药理作用高度的肝脏选择性。为评估 MB07811 在非人灵长类动物中的效果，将 MB-07811（0.03–30 mg/kg/d）、阿托伐他汀（0.3–30 mg/kg/d）或溶媒每日口服给药，连续 7 天，给予已植入心血管遥测单元的雄性及雌性食蟹猴组（每组 3 只雄性和 3 只雌性），每次治疗前动物接受至少 7 天的洗脱期，在研究过程中动物循环接受 6–8 次治疗，溶媒分 2 个独立周期给药以确保所有动物均接受溶媒。MB-07811以剂量相关方式降低总血浆胆固醇（TC），在 30 mg/kg/d 剂量下观察到 40 mg/dL（32%）的降低，最低有效剂量为 0.1 mg/kg/d，导致 TC 降低 28 mg/dL（21%），MB-07811 治疗还观察到 ApoB 水平的剂量相关性降低，而阿托伐他汀在 30 mg/kg/d 下使 TC 降低 46 mg/dL（33%），表现出相似的降 TC 最大疗效。[2]
参考文献
[1] Van Poelje P D , Cable E E , Yang X ,et al.MB07811, a Liver-Targeted Prodrug of a Novel Thyroid Hormone Receptor Agonist, Does not Cause Loss of Glycemic Control in Sprague Dawley Rats or Diet-Induced Obese Mice[J].Diabetes, 2007, 56: 554.
[2] Linemeyer D L , Van Poelje P D , Cable E E ,et al.MB07811, a Liver-Targeted Prodrug of a Novel Thyroid Hormone Receptor Agonist, Lowers Plasma Cholesterol in Cynomolgus Monkeys as Effectively as Atorvastatin[J]. Diabetes, 2007, 56.