3-氯噻吩-2-羧酸甲酯是一种噻吩衍生物，常温常压下为米白至浅黄色固体，但是受热会转变为液体，它不溶于水但是可溶于乙酸乙酯和二氯甲烷等有机溶剂。3-氯噻吩-2-羧酸甲酯可由3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯通过脱胺氯化反应制备得到，该物质主要用作有机合成中间体，多用于噻吩类生物活性分子的制备。
制备方法
3-氯噻吩-2-羧酸甲酯的合成方法有多种，可由氯代噻吩的前体物质通过酯化缩合反应制备得到，也可通过氨基噻吩的前体物质通过重氮化-氯代反应制备得到。
图1 3-氯噻吩-2-羧酸甲酯的合成方法
在室温条件下，将NaNO2（0.151 g，2.2 mmol）和N-氯代琥珀酰亚胺（0.337 g，1.5 mmol）加入到3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯（1.5 mmol）溶于DMF（6 mL）所形成的搅拌溶液中，待加入完毕后继续反应6小时，随后用EtOAc（3 × 20 mL）对所得反应混合物进行萃取，合并的有机相经无水Na2SO4干燥后，在真空条件下除去溶剂以得到残余物，最后将所得残余物经硅胶柱色谱进行纯化，以己烷/EtOAc（9.5:0.5，v/v）作为洗脱剂，从而得到3-氯噻吩-2-羧酸甲酯。[1]
氟甲基化反应
图2 3-氯噻吩-2-羧酸甲酯的氟甲基化反应
在0°C下，将n-BuLi（0.24 mL，0.6 mmol，2.5 M的己烷溶液）加入到2,2,6,6-四甲基哌啶（101 μL，0.6 mmol）的THF（0.5 mL）溶液中并搅拌5分钟以制备LiTMP溶液，随后一次性加入偕二硼试剂（0.6 mmol）的THF（0.3 mL）溶液，在0°C下继续搅拌5分钟，再一次性加入3-氯噻吩-2-羧酸甲酯（0.3 mmol）的THF（0.3 mL）溶液，将混合物加热至50°C（使用装有反应块的加热板磁力搅拌器，4 mL dram瓶）反应15分钟，冷却至室温后加入去离子水（54 μL，3 mmol，10当量），在室温下搅拌15分钟后用Et2O（10 mL）稀释，并通过装有硅胶和无水Na2SO4混合物的短柱过滤，用Et2O（2 × 5 mL）洗涤并浓缩，最后经硅胶快速柱色谱（己烷/EtOAc，0-10%）纯化。[2]
参考文献
[1] Mukhopadhyay, Sushobhan; et al, Direct Transformation of Arylamines to Aryl Halides via Sodium Nitrite and N-Halosuccinimide, Chemistry - A European Journal (2018), 24(55), 14622-14626.
[2] D'Attoma, Joseph; et al, Efficient Transposition of the Sandmeyer Reaction from Batch to Continuous Process, Organic Process Research & Development (2017), 21(1), 44-51.