3-氨基-5-羟基吡啶IUPAC名：5‑Aminopyridin‑3‑ol，CAS：3543‑01‑9，市面试剂多为浅黄至灰白色固体粉末，惰性气体保护下2–8℃避光保存。3-氨基-5-羟基吡啶核心为医药、杂环中间体，用于激酶抑制剂、GPCR配体、吡啶类候选药物骨架构建，也用于配体与功能杂环合成。
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制备4-(4-氯-3-异丙氧基苯甲基)哌嗪-1-羧酸5-氨基吡啶-3-基酯：将50mL圆底烧瓶装以4-(4-氯-3-异丙氧基苯甲基)哌嗪-1-碳酰氯 (390mg，1.18mmol，1.20当量)、3-氨基-5-羟基吡啶(108mg，0.980mmol，1.00当量)、4-二甲基氨基吡啶(23.9mg，0.200mmol，0.20当量)、DIPEA(457mg，3.54mmol，3.00当量)和四氢呋喃(10mL)。将所得溶液在60℃下搅拌过夜，并且用水(10mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(3x30mL)萃取，并且将有机层合并，用水(3x10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。粗产物通过制备型HPLC来纯化以提供249.0mg(63％产率)呈黄色固体状的4-(4-氯-3-异丙氧基苯甲基)哌嗪-1-羧酸5-氨基吡啶-3-基酯[1]。
5-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-3-胺(化合物41-1)：将3-碘三氟甲苯(0.0530mL,0.357mmol)溶解于DMSO(2.00mL)中,加入碘化铜(II)(3.40mg,0.0180mmol)、皮考啉酸(4.39mg,0.0360mmol)、磷酸三钾(151mg,0.713mmol)和3-氨基-5-羟基吡啶(47.0mg，0.428mmol),在80℃下搅拌4小时。向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液,将有机层用乙酸乙酯萃取,用饱和食盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥,在减压下浓缩。将残渣利用分取用HPLC[Waters Xbridge Prep C18 OBD柱、5um二氧化硅、直径19mm、长度100mm:乙腈/0.05%TFA水溶液(30/70-40/60)]进行纯化,得到化合物41-1(36.0mg,40%)[2]。
5‑[4‑[[(2′S,4R)‑2‑乙基‑2′‑甲基‑螺[6,7‑二氢噻吩并[3,2‑c]吡喃‑4,4′‑哌啶]‑1′‑基]甲基]三唑‑1‑基]吡啶‑3‑醇(16)的制备：向3-氨基-5-羟基吡啶(18mg，0.16mmol)于MeCN(2mL)中的溶液中逐滴添加tBuONO(0.28mL，0.24mmol)和TMS叠氮化物(0.025mL，0.19mmol)。在rt下搅拌2小时后，添加(2′S,4R)‑2‑乙基‑2′‑甲基‑1′‑丙‑2‑炔基‑螺[6,7‑二氢噻吩并[3,2‑c]吡喃‑4,4′‑哌啶](35mg，0.11mmol)，随后添加CuSO4(1.2mg，0.008mmol)和抗坏血酸钠(30mg，0.17mmol)于H2O(0.2mL)中的水溶液。将所得混合物在65℃下搅拌过夜。冷却至rt后，将粗产物通过反相色谱法纯化(C18柱；梯度：含MeCN的H2O，具有0.1％ TFA)以产生呈TFA盐的期望产物。将产物溶解在DCM(2mL)中，并用饱和NaHCO3水溶液(2mL)处理。将有机层分离并在真空中浓缩以得到呈游离碱的标题化合物(15.4mg，33％)[3]。
参考文献
[1] 阿比德治疗公司. 双重MAGL和FAAH抑制剂:CN201880017546.4[P]. 2020-01-17.
[2] 协和发酵麒麟株式会社. α,β不饱和酰胺化合物:CN201680076128.3[P]. 2018-08-21.
[3] 弗特克斯药品有限公司. 作为APOL1抑制剂的2-甲基-4',5'-二氢螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]吡喃]衍生物和其使用方法:CN202380030500.7[P]. 2025-01-21.