5-溴-2-(甲磺酰基)嘧啶的制备及其反应信息

5-溴-2-(甲磺酰基)嘧啶白色至类白色结晶粉末；熔点130–133℃；可溶于THF、乙酸乙酯等有机溶剂，2位甲磺酰基是良好离去基团，5位溴原子适合发生Sonogashira偶联、Suzuki偶联等过渡金属催化交叉偶联反应。

制备方法

在0℃的温度下，向5-溴-2-甲硫基嘧啶(10.0g,48.8mmol)的甲醇(195mL)溶液中，分批地并且以交替加料的模式加入Oxone@(94.6g,154mmol,3.16eq)的水(500mL)溶液和4N氢氧化钠水溶液(40mL,160mmol,3.28eq)，以保持pH介于2-3。加料结束后，在室温下，搅拌此混合物2h。加入水(500 mL)，然后用乙酸乙酯(2x500mL)萃取此混合物。通过加入氢氧化钠水溶液，将水层调至pH7，然后再用乙酸乙酯萃取。用MgSO4干燥合并的有机层，然后蒸发，得到9.23g(80%收率)5-溴-2-(甲磺酰基)嘧啶，其未经进一步纯化。¹H-NMR(300MHz,DMSO):9.28(s,2H);3.37(s,3H)。MS(ESI):[M+H]⁺=237(⁷⁹Br)[1]。

反应信息

2-甲磺酰基-5-苯基乙炔基-嘧啶的合成：将二-(三苯基膦)-二氯化钯(II)（1.48g，2.11mmol，0.05当量）溶于200mL THF中；室温下加入5-溴-2-(甲基磺酰基)嘧啶（10g，42.2mmol）、苯乙炔（9.26mL，84.4mmol，2当量），再加入三乙胺（17.6mL，127mmol，3 当量）、三苯基膦（330mg，1.3mmol，0.03当量）、碘化亚铜（80mg，420μmol，0.01当量）；混合物于65℃搅拌4h。冷却反应液，加入饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取2次；有机相水洗，硫酸钠干燥，浓缩至干。粗产物经硅胶柱层析，乙酸乙酯/庚烷梯度（0:100→100:0）洗脱纯化，得到目标产物2-甲磺酰基-5-苯基乙炔基-嘧啶（6.2g，收率57%，黄色固体，MS：m/e=259.1[M+H]⁺）[2]。

制备(RS)-N-(乙氧羰基)-S-(3-{|5-溴嘧啶-2-基]氨基}苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺：在-20℃的温度，在氮气氛下，向5-溴-2-(甲磺酰基)嘧啶(2.42g,10.0mmol)在DMF(100mL)中的溶液，加入氢化钠(479mg，在矿物油中的60%悬浮液，12.0mmol)。在-20°C下，搅拌所得混合物15分钟，其后，加入中间体49.0(2.96g,12.5mmol)。在所述温度下，搅拌此混合物4h，然后蒸发。在水(100mL)和乙酸乙酯(25mL)之间分配剩余物。用水(25mL)再次洗涤有机层，用MgSO4干燥，然后蒸发。剩余物经柱色谱得到730mg(18%收率)标题化合物[1]。

参考文献

[1] 拜耳先灵医药股份有限公司. 作为Tie2激酶抑制剂的炔基嘧啶:CN200880021252.5[P]. 2010-03-24.

[2] 霍夫曼-拉罗奇有限公司. 芳基乙炔基衍生物:CN201180015120.3[P]. 2013-02-27.