4-溴-2-甲基咪唑的偶联反应

4-溴-2-甲基咪唑是一种咪唑衍生物，常温常压下为白色至类白色固体粉末，具有类似于咪唑的理化性质和一定的碱性，它在水中的溶解性差并且难溶于醚类有机溶剂。4-溴-2-甲基咪唑可由咪唑通过化学选择性地溴代反应制备得到，该物质常用作有机合成中间体，多用于在目标有机分子结构中引入咪唑单元。

制备方法

将1.50 g（6.25 mmol）4,5-二溴-2-甲基-1H-咪唑（实施例XXXII，步骤1）与7.88 g（62.53 mmol）亚硫酸钠悬浮于60 ml水和30 ml乙醇中，将该悬浮液回流18 h后，用乙酸乙酯萃取三次，有机相经硫酸钠干燥、过滤并在真空下蒸除溶剂，所得粗品用乙酸乙酯/己烷结晶，即可得到目标产物分子4-溴-2-甲基咪唑，收率为563 mg（55.9%理论收率），HPLC（方法A）：Rt = 0.69 min。[1]

偶联反应

4-溴-2-甲基咪唑的化学转化性质主要集中与其结构中的溴原子，它可在金属钯催化的作用下和芳基硼酸类物质等进行交叉偶联反应得到相应的芳基化的衍生物。

图1 4-溴-2-甲基咪唑的偶联反应

向50–100 mL Schlenk瓶中加入搅拌磁子、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-5-(三氟甲基)苯胺（144 mg，0.50 mmol，1.0当量）和4-溴-2-甲基咪唑（121 mg，0.75 mmol，1.5当量）以及磷酸钾（3.0当量），对瓶内抽真空并用氮气回填三次后，加入预先脱气的溶剂混合物（二氧六环/水 = 85:15）以及Pd催化剂（10 mol%），所得的反应混合物在100°C且氮气气氛下回流搅拌反应，经TLC监测表明反应完成后将溶液冷却至室温并蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯稀释后依次用水和盐水洗涤，有机层经Na2SO4干燥、浓缩并通过快速柱色谱纯化即可得到目标产物分子。[2]

参考文献

[1] Preparation of imidazopyridinones as p38 MAP kinase inhibitors useful for treating chronic obstructive pulmonary disease (COPD), Alonso-alija, Cristina; et al, Patent Number:WO2003008413 A1.

[2] Systematic Optimization of Fragment TLX Ligands toward Agonism and Inverse Agonism, Hank, Emily C. ; et al, Journal of Medicinal Chemistry (2026), 69(3), 2831-2849.