妥卡替尼

Tukysa（Tucatinib）妥卡替尼/图卡替尼 (ONT-380)是一种口服TKI(酪氨酸激酶)抑制剂，对HER2具有高度特异性，2020年04月17日，美国FDA批准妥卡替尼与曲妥珠单抗和卡培他滨联用，用于治疗手术无法切除或转移性经治晚期HER2阳性乳腺癌成人患者。

Tukysa是一种激酶抑制剂，与曲妥珠单抗和卡培他滨联用，可用于治疗晚期不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌的成年患者，包括脑转移患者，这些患者已在转移环境中接受了一种或多种先前的基于抗HER2疗法。

妥卡替尼是HER2的酪氨酸激酶抑制剂。在体外，妥卡替尼抑制HER2和HER3的磷酸化，从而抑制下游MAPK和AKT信号传导以及细胞增殖，并在表达HER2的肿瘤细胞中显示出抗肿瘤活性。在体内，妥卡替尼抑制HER2表达的生长妥卡替尼和曲妥珠单抗的组合与单独使用任何一种药物相比，在体外和体内均显示出增加的抗肿瘤活性。TUKYSA是一种处方药，可与曲妥珠单抗和卡培他滨联用用于治疗： 人类表皮生长因子受体2 (HER2)阳性的且已出现转移(如脑转移) 或无法进行乳房切除术的乳腺癌成人患者，患者应接受过一种或多种抗HER2乳腺癌药物治疗。 TUKYSA应与曲妥珠单抗和卡培他滨联合使用。目前还不知道这种药对儿童是否安全有效。Tucatinib (Irbinitinib, ONT-380, ARRY-380) 是一种具有口服活性、可逆的、ATP竞争性的的ErbB2（HER2）小分子抑制剂。在细胞实验中，ARRY-380对ErbB-2和p95 HER2的IC50s分别为8 nM和7 nM，对HER2的选择性是对EGFR的500倍。具有潜在的抗肿瘤活性。在获得突破性疗法和孤儿药认定后，妥卡替尼于2020年获得USFDA的批准。

Target	Value
p95 HER2 (Cell-based assay)	7 nM
ErbB2 (Cell-based assay)	8 nM

ARRY-380是一种可逆的、ATP竞争性的抑制剂，在体外和细胞实验中对ErbB2都具有纳摩尔范围的抑制效果。在细胞实验中，ARRY-380对HER2的选择性比对EGFR高500倍，对截短的p95-HER2的效力与对HER2一样。

ARRY-380能够在多种HER2依赖性的肿瘤异种移植模型中抑制肿瘤的生长。在很多小鼠肿瘤模型，如乳腺肿瘤(BT-474, MDA-MB-453)、卵巢肿瘤（SKOV-3）、胃癌（N87）模型中，都有较高活性。在BT-474模型中，ARRY-380以剂量依赖型方式显著抑制肿瘤的生长并大多肿瘤消退。

在碱存在和高温条件下，苯酚395和氯代吡啶396发生SNAr反应，生成二芳基醚397。将二芳基醚397用DMF-DMA（二甲基甲酰胺二甲基缩醛）和盐酸羟胺处理，得到芳基甲酰胺398。接下来，用三氟乙酸酐（TFAA）处理，发生环化反应，生成三唑吡啶399。最后，还原硝基完成苯胺400的制备。苯胺401通过DMF-DMA（二甲基甲酰胺二甲基缩醛）的作用转化为甲酰胺402。接着，对甲酰胺402中的硝基进行还原，这一步骤保留了403中的腈基。与1,1'-硫羰基二咪唑（TCDI）的硫羰基等价物反应，允许在商业可得的404和苯胺之间进行硫羰基插入，得到硫脲405。将苯胺400在酸存在和温和加热条件下与腈405反应，发生加成-环化过程，生成氨基喹啉406。用酸和水溶液中的甲磺酰氯活化硫脲405，导致2H-氨基恶嗪的形成，生成妥卡替尼。

N6-(4,5-Dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-N4-[3-methyl-4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)phenyl]-4,6-quinazolinediamine is a novel diarylamine ErbB inhibitor.