2-氨基-5-甲基吡嗪

2-氨基-5-甲基吡嗪的熔点是116-117 °C，酸度系数(pKa)是3.50±0.10(Predicted)，被广泛用于合成化学药品的中间体。2-氨基-5-甲基吡嗪是重要的新型杂环类有机中间体，其还是重要的工业原料，广泛应用于医药、农药、染料等行业。由于吡嗪环具有生物活性，在合成药物方面具有其他基团或官能团不可替代的作用，因此在医药研究中是一个热点领域。此外2-氨基-5-甲基吡嗪具有特殊的化学性质和药用活性,是许多医药、农药的中间体,应用前景非常广阔。其还可用作医药及医药中间体、染发助剂、聚和物稳定剂、感光材料的抗氧化剂和抗灰雾剂等等。2-氨基-5-甲基吡嗪必须密封避光保存，不可与空气接触。同时必须储存于阴凉、通风的库房,远离火种和热源以及强碱性试剂。库房温度不可温度过高，一般超过26℃。2-氨基-5-甲基吡嗪应与氧化剂等分开存放,切忌混储,不宜大量储存或久存。

以(2S)-2-[(4-甲基苯基)磺酰氧基甲基]吗啉-4-羧酸叔丁酯为原料合成2-氨基-5-甲基吡嗪的一般步骤： [0386] 将5-甲基吡嗪-2-羧酸（2.76g，20mmol）和草酰氯（1.83mL，2.66g，21mmol）溶于二氯甲烷（40mL）中，加入N,N-二甲基甲酰胺催化。混合物在25℃下搅拌1小时后过滤，滤液经真空浓缩得到油状固体。将该固体溶于丙酮（120mL）中，冷却至0℃，缓慢滴加叠氮化钠（1.03g，20mmol）的水（50mL）溶液。滴加完毕后，继续在0℃下搅拌30分钟。将反应混合物倒入冰冷的水（100mL）中，用二氯甲烷（3×100mL）萃取。合并有机相，依次用水（100mL）、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液（1:1, 100mL）洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤后真空浓缩，得到5-甲基吡嗪-2-羰基叠氮化物（1.46g，45%）为褐色固体。 将5-甲基吡嗪-2-羰基叠氮化物（500mg，3.07mmol）与苄醇（0.63mL，663mg，6.14mmol）混合，缓慢加热至90℃，剧烈释放气体。待气体释放停止后，升温至120℃继续搅拌10分钟。冷却后，用乙醚/己烷（1:4）研磨，得到(5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酸苯酯（438mg，58%）为黄色固体。 将(5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酸苯酯（500mg，2.2mmol）和10%钯碳（212mg）溶于乙醇（30mL）中，氢气氛围下于25℃搅拌1小时。反应完成后，过滤除去催化剂，滤液真空浓缩，得到2-氨基-5-甲基吡嗪（183mg，76%）为褐色固体，直接用于下一步反应。 [0387] 将2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基苯基)-3-(4-氧代环己基)丙酸（263mg，0.73mmol）和三苯基膦（250mg，0.95mmol）溶于二氯甲烷（5.0mL）中，冷却至0℃，分批加入N-溴代琥珀酰亚胺（167mg，0.95mmol）。加毕，缓慢升温至25℃搅拌30分钟。随后加入2-氨基-5-甲基吡嗪（160mg，1.46mmol）和2,6-二甲基吡啶（0.36mL，2.92mmol），25℃下搅拌4小时。反应混合物用二氯甲烷（25mL）稀释，依次用10%盐酸水溶液（20mL）、饱和碳酸氢钠水溶液（20mL）和水（20mL）洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后，经Biotage层析（FLASH 40S，硅胶，65/35己烷/乙酸乙酯至3/7己烷/乙酸乙酯）纯化，得到2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基苯基)-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-3-(4-氧代环己基)丙酰胺（158mg，48%）为白色泡沫：[α]23 = -41.52°（c = 0.33，氯仿）；EI-HRMS m/z计算值CHClNOS [M+H]+ 450.1249，实测值450.1253。

参考文献：

[1] Patent: US2003/225283, 2003, A1. Location in patent: Page 50