8-溴-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基) 甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮

一、基础化学信息

1. CAS 号：853029-57-9

2. 标准中文全称

   8 - 溴 - 7-(2 - 丁炔 - 1 - 基)-3,7 - 二氢 - 3 - 甲基 - 1-[(4 - 甲基喹唑啉 - 2 - 基) 甲基]-1H - 嘌呤 - 2,6 - 二酮

3. 通用别名

   利格列汀母核、利格列汀中间体 F、Linagliptin Impurity 13/32

4. IUPAC 英文

   8-Bromo-7-(but-2-yn-1-yl)-3-methyl-1-[(4-methylquinazolin-2-yl)methyl]-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione

5. 分子式：C20H17BrN6O2

6. 分子量：453.29 g/mol

二、理化性质

• 外观：类白色至浅黄结晶固体

• 熔点：＞255 ℃（高温分解）

• 预测沸点：602.9±65 ℃

• 密度：1.55 g/cm³

• 溶解性：加热可溶 DMSO、DMF、DMAc；微溶于热乙腈；几乎不溶于甲醇、乙醇、水、烷烃

• 储存：2–8℃氮气密封避光；忌高温、强碱、强氧化剂

• 稳定性：中性稳定；强碱加热 C8-Br 水解脱溴、炔基易降解；潮湿长期存放杂质上升

三、合成链路定位（利格列汀第三步中间体）

1. CAS 666816-98-4（8 - 溴 - 7-(2 - 丁炔基)-3 - 甲基黄嘌呤）

• 2 - 氯甲基 - 4 - 甲基喹唑啉（CAS109113-72-6）、碳酸钾缚碱加热 N1 苄基化

  → 本品 853029-57-9（完整药效母核，仅缺手性哌啶片段）

2. 本品与 (R)-3-Boc - 氨基哌啶发生 C8-Br 亲核取代

   → Boc - 利格列汀（668273-75-4）

3. TFA 酸性脱 Boc 保护 → 利格列汀 API（668270-12-0）

核心反应位点

1. C8 位溴原子：唯一对接手性哌啶的反应位点；

2. 同时集齐黄嘌呤母核、丁炔侧链、4 - 甲基喹唑啉药效三环结构；

3. 无活泼氨基，避免后续取代多副反应。

四、工业化合成工艺

公斤级配比

五、医药级质控标准

1. 主含量：HPLC ≥99.0%，申报高纯级≥99.5%

2. 关键杂质：

• 原料 666816-98-4 残留 ≤0.1%

• 喹唑啉水解杂质（2 - 羟甲基 - 4 - 甲基喹唑啉）≤0.1%

• C8 脱溴杂质 ≤0.05%

3. 水分 ≤0.5%，炽灼残渣 ≤0.1%

4. 重金属 Pb/Cd/Hg/As ≤10 ppm

5. 残留溶剂 DMF、乙腈、乙醇符合 ICH 三类溶剂限度