3-甲基黄嘌呤

一、基础标识

1. CAS 号：1076-22-8

2. IUPAC 标准名：3 - 甲基 - 7H - 嘌呤 - 2,6 - 二酮

3. 英文：3-Methylxanthine（缩写 3-MX）

4. 别名：2,6 - 二羟基 - 3 - 甲基嘌呤

5. 分子式：C6H6N4O2

6. 分子量：166.14

二、分子结构说明

• 嘧啶环3 位 N连接甲基（唯一甲基取代位点）；

• 2、6 位羰基，存在多重互变异构；

• 1 位、7 位 N 为活泼 NH，可发生 N - 甲基化、酰化反应；

• 无手性中心，非手性杂环。

三、理化性质

• 外观：白色至米黄色结晶粉末

• 熔点：＞300 ℃（高温分解，无清晰熔融）

• 溶解性：几乎不溶于冷水；微溶于热甲醇、热 DMSO；难溶于丙酮、乙酸乙酯、烷烃

• pKa：pKa₁=8.10，pKa₂=11.30（25℃），弱酸性杂环

• PSA：78.1；LogP：-0.7，强极性

• 稳定性：常温干燥避光稳定；强碱下 N-H 易脱质子成盐；强甲基化试剂可在 1/7 位引入甲基；高温强酸缓慢开环降解

• 市售规格：HPLC≥98%，医药中间体级≥99%

四、主流合成路线

路线 1（工业量产）

1. 甲酸水溶液 105℃环合闭环生成嘌呤环；

2. NaOH 再次加热水解，冰醋酸酸化析出固体；

3. 冰水洗涤、真空干燥得成品。

路线 2（茶碱脱甲基制备）

五、核心化学反应

1. N - 甲基化（制备可可碱 / 茶碱）

   1 位 NH 甲基化 → 可可碱（3,7 - 二甲基黄嘌呤）；

   1、7 位双甲基化 → 茶碱（1,3,7 - 三甲基黄嘌呤）；

   是可可碱、茶碱原料药关键上游中间体。

2. N - 酰化

   活泼 NH 与酰氯、酸酐缩合，可用 EDC/DIC+HOPO 体系构建黄嘌呤类药物侧链。

3. 氧化代谢

   体内茶碱经肝脏 P450 酶代谢主要产物，用于药代分析标准品。

4. 成盐

   与 NaOH、有机胺形成可溶性黄嘌呤盐，提升水溶性。

六、主要用途

1. 医药原料药核心中间体

   合成可可碱、茶碱、多索茶碱、二羟丙茶碱等支气管扩张平喘药；也用于降糖药利拉利汀合成砌块。

2. 药理实验标准品

   茶碱体内主要代谢标志物，LC-MS 血药浓度检测对照品；磷酸二酯酶（PDE）抑制剂，舒张气道平滑肌，体外药理模型试剂。

3. 黄嘌呤衍生物药物筛选库

   改造 1/7 位氮原子取代，开发腺苷受体拮抗剂、心血管、抗炎小分子。

4. 工艺杂质对照品

   茶碱、咖啡因生产工艺中关键杂质，用于质量方法学验证。

七、安全与储运

1. 储存：密封常温避光干燥，2–8℃长期保存；避免强碱、强甲基化试剂混放；

2. 操作：轻微刺激性，通风橱佩戴手套；

3. 废液：弱酸性中和后回收有机溶剂。