利拉利汀(Linagliptin,商品名Tradjenta)是国际药业巨头勃林格殷格翰开发的新型治疗糖尿病的药物，该药物于2011年5月2日获FDA批准用于治疗II型糖尿病。目前勃林格殷格翰对利拉利汀化合物以及工艺合成都进行了专利保护，专利中合成利拉利汀母核显得尤其关键。传统制备利拉利汀母核的工艺主要是通过8-溴-3-甲基黄嘌呤在碱作用下依次通过SN2亲核反应在在8-溴-3-甲基黄嘌呤的1位和7位安装2-丁炔和4-甲基喹唑啉基团，但是由于8-溴-3-甲基黄嘌呤的1位和7位同时含有两个活波的NH基团，所以反应复杂，非常容易产生不同位置取代和同时取代的杂质，通过目前工艺制备利拉利汀只有通过不同阶段不断的多次重结品纯化才能得到符合药用标准的产品。本文将介绍原来传统制备利拉利汀母核的方法，同时提供一条新的合成方法。
合成方法
一、传统方法[1]
将3-甲基-8-溴-黄嘌吟与N-乙基二异丙基胺(DIPEA)的N,N-二甲基甲酰胺溶液混合，加入1-溴-2-丁炔，并于室温下搅拌过夜。为进行处理，将反应混合物倒入水中。将所析出的沉淀物抽滤，以水洗涤，并干燥，得3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黄嘌呤。
将2-(2-溴乙基)-4-甲基喹唑啉添加至3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-氯-黄嘌呤与碳酸钾的N,N-二甲基甲酰胺混合溶液中。将反应混合物于室温下搅拌8小时。水溶液处理后，使粗产物经过硅胶柱层析纯化，以二氯甲烷/甲醇洗脱，得8-溴-7-(2-丁炔-1-基)-3-甲基-1-((4-甲基喹唑啉-2-基)甲基)-3,7-黄嘌呤即利拉利汀母核(分子式:C20H17BrN6O2)。
二、新方法[2]
1、化合物式V的制备
2L反应瓶中加入化合物IV(65.0g,0.128mol),然后氮气保护下新鲜制备的NaOEt的乙醇溶液(1L,含有约0.16mol NaOEt)。加入完毕后,体系缓慢加入至回流1小时至TLC点板起始物料化合物式IV消失。体系缓慢降温,高真空减压旋转蒸发仪脱除溶剂,然后向体系中缓慢加入H2O(800mL),体系缓慢加入10%的HCl水溶液调节体系pH值至3左右,搅拌20min,布氏漏斗过滤,所得固体使用H2O(150mL)洗涤,然后固体60℃鼓风干燥,得浅黄色固体(化合物式V)(42.2g,82.2%)。
2、利拉利汀母核(化合物式VI)的制备
1L四口反应瓶中加入化合物V(40.0g,0.10mo1)和DMF(150ml)。搅拌30min后体系缓慢加入N,N-二异丙基乙基胺(25.5g,0.197mol),加入完毕后体系热水浴加热至50℃,然后向体系中缓慢滴加1-溴-2-丁炔(14.5g,0.11mol)的DMF(40mL)溶液。滴加完毕后体系50℃搅拌反应3小时至TLC点板至起始物料化合物式V消失。体系降温至10℃,析出大量固体，向体系中加入H2O(300mL),然后体系降温至5℃搅拌1h。布氏漏斗过滤,所得固体使用提前冷却的EtOH(300mL)洗涤,然后固体50℃鼓风干燥,得淡黄色固体利拉利汀母核(化合物式VI)(39.1g,86.3%)。
参考文献
[1]浙江永太科技股份有限公司. 一种作为二肽基肽酶-4抑制剂的化合物:CN201410829201.2[P]. 2015-04-01.
[2]江苏君若药业有限公司,南京君若生物医药研究院有限公司,南通佰康生物医药有限公司. 一条合成糖尿病药物利拉利汀的路线:CN201911211881.0[P]. 2022-01-25.