背景技术
α‑硫辛酸是一种能消除加速老化和致病的自由基、类似维他命的化合物，兼具水溶性和脂溶性的特性，可协助辅酶进行有利于机体免疫力的生理代谢，是一种万能抗氧化剂药物。α‑硫辛酸原料药生产过程中的质量控制至关重要，其中杂质研究和控制又是重中之重，直接关系到α‑硫辛酸作为药品的药效和安全性。α‑硫辛酸原料药主要的工艺杂质之一是硫辛酸杂质A，具有三硫环结构。
CN107652264A和CN111320603A分别公开了硫辛酸杂质A的制备方法，其均为以硫辛酸合成路线中的二氯中间体为原料，通过与原料药合成的同样路线制备得到，硫辛酸杂质A从反应混合物中分离纯化不容易，收率较低。因此，本文介绍以一种高收率高纯度制备得到硫辛酸杂质A的方法。
制备方法
(1)制备6,8‑二[(三甲基硅基)硫代]辛酸乙酯：6,8‑二巯基辛酸乙酯(10g，0.042mol)、三乙胺(15g，0.15mol)溶于二氯甲烷(400mL)中，冰浴冷却降温至0℃，滴加三甲基氯硅烷(12g，0.11mol)，升温至20℃反应12小时，滴加冰水淬灭反应，减压浓缩除去有机溶剂，加入二氯甲烷萃取，滴加稀盐酸中和至pH＝7，分出有机相，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，经乙酸乙酯‑正己烷混合溶剂重结晶，真空干燥，得到6,8‑二[(三甲基硅基)硫代]辛酸乙酯(13g)，收率81％；
(2)制备1,2,3‑三硫环己烷‑4‑戊酸乙酯：6,8‑二[(三甲基硅基)硫代]辛酸乙酯(13g，0.034mol)溶于四氢呋喃(150mL)，冰浴冷却降温至0℃，缓慢滴加二氯化硫(3.6g，0.035mol)的四氢呋喃(20mL)溶液，室温下搅拌30分钟，升温至20℃反应24小时，减压浓缩除去有机溶剂，加入二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经经层析柱纯化，得到1,2,3‑三硫环己烷‑4‑戊酸乙酯(8g)，收率88％；
(3)制备硫辛酸杂质A：1,2,3‑三硫环己烷‑4‑戊酸乙酯(8g，0.030mol)、氢氧化锂(1.5g，0.063mol)、乙醇(20mL)和水(20mL)混合，搅拌，保温15℃反应6小时，减压旋蒸除去有机溶剂，冰浴冷却至0℃，滴加1N盐酸至pH＝2～3，抽滤，干燥，得硫辛酸杂质A(6g)，收率84％。
参考文献
[1]苏州富士莱医药股份有限公司. 一种硫辛酸杂质A的制备方法:CN202310098192.3[P]. 2024-08-13.