简述
索非布韦是首个全口服抗丙型肝炎病毒药物，通过抑制NS5B聚合酶来有效抑制HCV的复制，从而达到治疗效果[1]。(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸 GAMMA-内酯 3,5-二苯甲酸酯又名(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸γ-内酯3,5-二苯甲酸酯，是合成索非布韦的重要中间体，分子式为C20H17FO6，分子量为372.34，通常表现为白色固体，实验测定该物质的熔点为133℃。
合成方法
以2-溴代丙酸乙酯为起始原料，经过膦叶立德，Wttig，氧化，成环，氟化和官能团保护6步反应可以成功制备索非布韦关键中间体(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸 GAMMA-内酯 3,5-二苯甲酸酯。该方法是对原有生产工艺的进一步提升，不仅降低了生产成本，提高了反应器的容量，同时还提高了反应的收率，总收率由文献最高的29.0%提高到35.4%，具有一定的工业应用价值[2]。
检测方法
为了进一步规范索非布韦的生产工艺，实验建立了索非布韦起始物料(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸 GAMMA-内酯 3,5-二苯甲酸酯对映异构体检测方法。该检测方法的主要特点如下：采用CHIRALCEL OJ-RH (4.6 mm×150 mm，5μm)为色谱柱；流动相为三氟乙酸-乙腈-水(0.25：680：320)，等度洗脱；检测波长为230 nm，流速为1.0mL/min。实验结果表明，该方法专属性良好，对映异构体在限度浓度的20%~200%范围内线性关系良好，r=0.9999，回收率在97.7%~104.0%范围内，RSD小于10.0%(n=9)，进样精密度RSD小于2.0%，中间精密度和重复性RSD值均小于10.0%，耐用性良好。总的来说，上述检测方法精密度好且准确度高，可用于索非布韦的对映异构体检测[3]。
应用
丙型肝炎病毒感染极大地威胁着公众健康，目前的标准治疗方案是聚乙二醇修饰的干扰素-α(PegIFN)与广谱抗病毒药物利巴韦林(RBV)联合，然而这种疗法的持续病毒学应答相对较低。为了更高的满足患者需求，提升治疗体验，全球首个全口服抗丙型肝炎病毒药物索非布韦被成功研制出来。关于该药物的制备[4]，可以胞嘧啶和(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸 GAMMA-内酯 3,5-二苯甲酸酯为起始原料，先合成中间体(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷，再经多步反应制得索非布韦。
参考文献
[1]刘正和.全球首个抗HCV全口服新药索非布韦[J].山东化工, 2014, 43(4):4.DOI:10.3969/j.issn.1008-021X.2014.04.017.
[2]王志刚,郑和奇,余微,等.索非布韦关键中间体的合成工艺研究[J].湖北理工学院学报, 2016, 32(4):5.DOI:10.3969/j.issn.2095-4565.2016.04.006.
[3]赵珊,兰公剑,郑礼康,等.反相液相色谱法测定索磷布韦起始物料中的对映异构体[J].安徽化工, 2024, 50(4):154-156.DOI:10.3969/j.issn.1008-553X.2024.04.038.
[4]王治国,王磊,王志刚.索非布韦中间体的合成[J].化学试剂, 2016, 38(3):4.DOI:CNKI:SUN:HXSJ.0.2016-03-027.