阿托吉泮（Atogepant）是一种由AbbVie开发的、可口服的、降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂，被FDA批准用于预防成人的偏头痛发作。阿托吉泮的批准为偏头痛患者提供了新的治疗选择，尤其是对于那些寻求非注射性治疗方法的患者。偏头痛是一种常见的神经系统疾病，其特征是剧烈的、通常单侧的头痛，可能伴随有恶心、呕吐和对光、声音敏感。阿托吉泮通过靶向CGRP途径，为患者提供了一种新的治疗机制，有助于减少偏头痛的发作频率和强度。
合成工艺
阿托吉泮的合成路线是在后期通过两个高级中间片段进行酰胺偶联。
该合成的羧酸片段起始于双羧酸10.1，该双羧酸在酸性条件下转化为双酯，然后进行溴化，得到溴代吡啶10.2（图1）。通过还原两个酯类并随后进行甲磺酰化得到10.3。在碱性条件下处理甲磺酸酯10.3与吡啶酮10.4，生成了外消旋的螺环化合物10.5。钯催化的羰基化作用产生了甲酯，通过使用手性超临界流体色谱法（SFC）纯化得到单一对映体吡啶10.6。酯水解和去SEM保护基生成了所需羧酸片段10.7。
在10.7的合成路线中，使用了手性SFC（超临界流体色谱）来分离所需的螺环手性异构体，这在大规模纯化中并不常见。同时，也有描述其他通向类似片段的不对称合成路线（见图2）。外消旋烷基氯化物10.8在水相条件下经过环化反应生成螺环化合物10.9，使用了奎尼丁衍生物10.10作为催化剂。经过结晶后，螺环化合物以72%的收率和99%的对映体过量值(ee)被分离出来。催化剂10.10是从市售奎尼丁通过单步合成制备得到的。
为合成阿托吉泮的胺片段，首先将羧酸10.11转化为相应的Weinreb酰胺10.12（N-甲氧基-N-甲基酰胺），通过使用POCl3生成酰氯，反应产率达到99%（图3）。Weinreb酰胺与格氏试剂甲基氯化镁反应生成甲基酮10.13，产率为95%。使用LiOt-Bu和ZnBr2实现了10.13酮的烯醇化形成。随后，用外消旋甲磺酸酯10.14处理生成氨基酸衍生物10.15，产率为67%。对酮10.15进行酶促还原胺化反应，使用转氨酶诱导环化形成吡啶酮10.16，产率为71%，在C5:C6处具有>60:1的顺反异构体比率，并在C3上混合了1:1的顺反异构体。使用t-BuOK对10.16进行差向异构化，得到吡啶酮10.17，产率为85%。采用三氟甲磺酸盐10.18进行选择性N-烷基化，生成了吡啶酮10.19，产率为92%，在C3位置上的顺反异构体混合物比率为6.5:1。通过酸性去保护基获得在C3位置上的伯胺，然后与氨基酸10.20处理生成盐10.21，产率为89%。最后将胺10.21进行游离碱处理，并经过EDC偶联与羧酸10.7反应，以95%的产率得到Atogepant（10）。
