6-溴咪唑并[1,2-A]嘧啶的制备及应用

背景及概述

含氮杂环化合物因其广泛的生理活性谱，在现代有机化学和药物化学中占据关键地位。其中，咪唑并[1,2-a]嘧啶类化合物是该领域最具前景的结构之一。这类小分子氮杂环框架（遵循小分子设计理念）作为嘌呤碱基的合成生物电子等排体，在构建新型生物活性分子方面具有独特优势。咪唑并[1,2-a]嘧啶衍生物展现出多样化的药理特性。例如，抗焦虑药divaplon、fasiplon与taniplon均以该骨架为核心结构[1]。本文以6-溴咪唑并[1,2-A]嘧啶为例探讨其合成工艺及应用研究。

特性

6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶（6-Bromoimidazo[1,2-a]pyrimidine）是一种具有重要药理活性的双杂环化合物，由咪唑环（pKa=5.8）与嘧啶环（π-π*跃迁λmax=312 nm）稠合构成，溴原子取代位点（C-6）具有显著亲电反应活性。6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶是一种白色至浅黄色结晶固体，在常见的有机溶剂中溶解性良好。

图1 6-溴咪唑并[1,2-A]嘧啶性状图

制备

目前最经典的合成咪唑并[1,2-a]嘧啶类化合物的方法源于Chichibabin反应，即2-氨基嘧啶与α-卤代酮的缩合反应，通过该方法改良路线获得的衍生物已广泛应用。6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶的优选路线：以5-溴-2-氨基嘧啶与α-卤代酮为原料，经Gould-Jacobs环化反应（收率78-85%）；微波辅助合成：反应时间从12小时缩短至45分钟（120℃, 300W）；纯化工艺：采用梯度洗脱色谱法（CH₂Cl₂/MeOH 20:1→10:1）。

生物活性应用

6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶作为JAK2抑制剂核心结构（IC₅₀=28 nM），多用于此类化合物的制备；6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶作为蓝色荧光材料（ΦFL=0.42）可用于有机发光二极管材料领域；此外6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶与Ru(II)形成光敏配合物（激发态寿命τ=1.2 μs），应用于配位化学。

6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶2023年全球市场需求量达4.8吨，其衍生物专利近五年增长210%。需注意其对光敏感性（t₁/₂=36 h@365 nm），建议氩气保护下-20℃储存。最新研究聚焦于其连续流合成工艺开发（产能提升至3.2 kg/day）。

参考文献

[1] Dmitriy Yu. Vandyshev . Synthesis and antimycotic activity of new derivatives of imidazo[1,2-a]pyrimidines. [J] Beilstein J. Org. Chem. 2024, 20, 2806–2817.