1,4,7,10-四氦杂环十二烷(cyclen)及其衍生物可用于制备医疗诊断磁共振成像的造影剂和放射性显影剂,与重金属形成的配合物还可以作为X射线造影剂。1,4,7,10-四氮环十二烷四盐酸盐是其盐酸盐的形式，1,4,7,10-四氮环十二烷及其衍生物等多氨杂大环是继冠醚、穴醚之后的又一类具有特殊配位性能的功能型配体,由于它们的骨架结构与叶绿素、血红索及许多生物酶具有相似性,因此可应用于化学模拟、分子识别、分子磁体以及生物、化学反应催化剂等。
1,4,7,10-四氮环十二烷四盐酸盐的合成非常困难,虽然经过几十年的努力,合成方法有了很大的发展,目前文献报道的1,4,7,10-四氮环十二烷四盐酸盐的实验室合成方法主要有6种：Stetter法、Richman-Atkins法、Weisman-Reed法、乙二醛缩合法、草酸二乙酯缩合法以及缩醛法。但是仍未找出能很好地适用于大规模工业化生产的理想方法,致使其价格居高不下。
合成方法[1]
一、N,O,O'-三(对甲苯磺酰基)双(2-羟乙基)胺(1)的合成
向装有电磁搅拌、水浴冷却装置、干燥管保护的冷凝回流管、滴液漏斗及水银温度计的500mL三口瓶中加入10.5g(0.1mol)二乙醇胺和50mL(0.36mol)三乙胺,在水浴中搅拌下滴入150mL溶有63g(0.33mol)对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液,滴加时间2h,此间有白色固体析出。滴完后室温反应4h,经TLC检测反应完全,将反应物倾入500mL冰水中。分出有机相,水洗3次,加入20g无水硫酸钠干燥后,过滤,滤液蒸除(旋蒸)二氯甲烷,得一黄色油状物。在甲醇中重结晶后,过滤,50℃真空烘干,得白色固体51.0g,收率90.0%。
二、N,N',N"-三(对甲苯磺酰基)二亚乙基三胺(2)的合成
向装有电动搅拌、冰水浴冷却装置、两个用干燥管保护的恒压滴液漏斗和水银温度计的500mL四口瓶中加入10.3g(0.10mol)二乙烯三胺，在水浴中搅拌下同时滴加150mL溶有63g对甲苯磺酰氯的丙酮溶液和100mL溶有45.6g无水碳酸钾的水溶液,滴加时间为45min。滴完后室温搅拌2h,然后在搅拌下倾入水中,过滤,收集沉淀,滤饼用90mL甲醇+90mL乙醇重结晶,过滤、烘干,得白色固体52.3g,TLC检测显示为纯物质,收率92.4%。
三、1,4,7,10-四(对甲苯磺酰基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷(3)的合成
向装有电磁搅拌、油浴加热、滴液漏斗和减压蒸馏装置的500 mL三口瓶中,加入34.0g(0.060mol)N,N',N"-三(对甲苯磺酰基)二亚乙基三胺、34.4g(0.060mol)N,O,O-三(对甲苯磺酰基)双(2-羟乙基)胺、24.9g<0.180mol)无水碳酸钾(经研磨成粉末)和300mL新鲜经干燥的DMF,100℃反应2h,经TLC检测反应不再变化,放冷、过滤除去无机盐,滤液蒸出DMF至较混浊后(蒸出约220mL DMF),滴入150mL甲醇,加热至甲醇稍有回流,放冷过滤,滤饼用甲醇(25mLx2)洗后返回瓶中,用300mL水搅拌洗涤2~3h后过滤,滤饼水洗,然后烘干得33.6 g,收率71.0%。
四、1,4,7,10-四氮环十二烷四盐酸盐(cyclen・4HCI)(4)的合成
向装有用干燥管保护的冷凝回流管、电磁搅拌和油浴加热装置的250mL梨形瓶中加人30g 1,4,7,10-四(对甲苯磺酰基)-1,4,7,10-四氨杂环十二烷、60mL 97%浓硫酸,在100℃油浴中反应48h。放冷至室温,在冰水浴冷却、搅拌下滴加200mL无水乙醇,析出大量白色固体,减压过滤，滤饼用无水乙醇充分洗涤,抽干后转人瓶中,加入80mL水,置于油浴90℃加热搅拌,使残留的乙醇挥发至溶液变清，冷至80℃以下后,加入4g活性炭,加热回流20min。过滤,滤液冷却后,加入40mL浓盐酸,冷却结晶,过滤、水洗,滤饼烘干得1,4,7,10-四氮环十二烷四盐酸盐8.5g。TLC检测显示为一点，m.p.255~258℃。母液浓缩至20~30mL,有固体析出,加入10mL浓盐酸,冷冻过夜,过滤,水洗后点板显示为产物,烘干得1,4,7,10-四氮环十二烷四盐酸盐1.8g，m.p.256~260℃。总收率85.2%。
参考文献
[1]张逸伟,何伟彪,陈海权. 1,4,7,10-四氮杂环十二烷的合成方法研究[J]. 化学试剂,2007,29(11):673-675,678. DOI:10.3969/j.issn.0258-3283.2007.11.011.