2-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙氰的制备与应用

概述

2-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙氰又名(2,2-二氟-苯并[1,3]二氧代-5-基)-乙腈，英文名称2-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)acetonitrile，分子式为C₉H₅F₂NO₂，分子量为197.14。该化合物在常温下呈现为白色或类白色晶体‌，常作为合成原料用于有机合成领域。

制备方法

文献报道的2-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙氰合成方法步骤如下：采用2-(2-硫代苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙氰为中间体，使其与溴代试剂，有机碱氢氟酸盐反应生成2-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙氰[1]。

应用与研究

囊性纤维化(CF)是一种严重威胁生命的遗传性疾病，该病系由CF跨膜传导调节蛋白(CFTR)的缺陷所引起，CFTR存在缺陷就不能正常折叠，其在合成之后极易被降解，导致细胞上的CFTR数量大幅减少，使得氯离子不能自由进出。卢马卡特(Lumacaftor)是由Vertex制药公司的研发药物，Vertex目前已分别向美国和欧洲提交了一款完全由卢马卡特(Lumacaftor)与伊瓦卡特(Ivacaftor)组成的复方药物的上市申请，于2015年7月获FDA批准，这款复方药物是首款以携带两种拷贝F508del的基因突变患者囊性纤维化根本病因为靶点的治疗药物[2]。

研究发现，由2-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙氰依次发生成环和水解反应可制得1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲酸。该化合物是合成治疗囊性纤维化疾病药物卢马卡特(Lumacaftor)的一个重要中间体。

上述制备1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲酸的过程相较于传统的制备工艺提高了工艺收率，降低了生产成本；避免了钯催化剂的使用，杜绝钯残留问题；避免了氰化钠试剂的使用，提高生产安全系数。此外，该合成过程原料来源广泛，适于工业化生产[2]。总体来说，由2-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙氰直接制备1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲酸的工艺大大促进了卢马卡特的发展。

参考文献

[1]田广辉,曹标,吴建忠.2-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙氰的制备方法.2020.

[2]田广辉,曹标,吴建忠.一种1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲酸的制备方法及其中间体:PCT/CN2017/071135[P].