介绍
3,3-二氟吡咯烷盐酸的外观为白色结晶性粉末，易溶于水和甲醇等极性溶剂，难溶于乙醚等非极性溶剂，具有一定的稳定性。作为含氟杂环化合物，它可以用于构建含氟吡咯烷结构的活性分子，改善药物的脂溶性、代谢稳定性及生物活性。
图一 3,3-二氟吡咯烷盐酸
合成
在0°C下，向1,1-二甲基乙基3,3-二氟吡咯烷-1-甲酸酯（0.868 g，4.19 mmol）在1.5 mL 1,4-二恶烷中的溶液中加入氯化氢在1,4-二氧六环（4 M，11 mL，44 mmol）中的溶液。将混合物在0°C.下搅拌40分钟，在室温下搅拌1小时，然后浓缩，得到0.65 g（100%）的3,3-二氟吡咯烷盐酸[1]。
图二 3,3-二氟吡咯烷盐酸的合成
在N2氛围下，向3,3-二氟吡咯烷-2-酮（0.36 g，30 mmol）在无水THF（4 ml）中的溶液中滴加硼烷在THF中的溶液（10 ml 1M溶液）。将反应混合物在50°C下搅拌4小时，冷却至0°C，用无水甲醇（1.5 ml）淬灭，然后用4 M氯化氢在1,4-二恶烷（5 ml，20 mmol）中的溶液淬灭。将混合物加热至50°C 1小时，浓缩，然后用1ml甲苯处理，得到3,3-二氟吡咯烷盐酸（0.35 g，82%）[2]。
图三 3,3-二氟吡咯烷盐酸的合成2
在0°C下，向3,3-二氟吡咯烷-2-硫酮（6.85g，0.05mol）的甲醇（100ml）搅拌溶液中分三等份加入NaBH4（3.78g，0.10mol），持续15分钟。将反应混合物在0℃下搅拌6小时，在20℃下搅拌12小时。接下来，在搅拌下将HCl（18.25g，0.50mol）的甲醇（60ml）溶液滴加到冷却的反应混合物中，以分解过量的NaBH4。真空除去溶剂，将固体残余物溶解在热乙醇中，过滤出NaCl沉淀。真空除去溶剂，残余物从丙腈中结晶，得到3,3-二氟吡咯烷盐酸（6.03g，84%），外观为无色晶体，熔点170-172°C[3]。
图四 3,3-二氟吡咯烷盐酸的合成3
参考文献
[1]Current Patent Assignee: BRISTOL MYERS SQUIBB - US2004/186134, 2004, A1
[2]Wei L ,Makowski M T ,Rutherford L J .An efficient synthesis of 3,3-difluoro-pyrrolidine hydrochloride starting with 2-chloro-2,2-difluoroacetic acid[J].Journal of Fluorine Chemistry,2012,135354-357.
[3]B. A K ,M. S M ,S. O S , et al.Simple practical synthesis of 3,3-difluoropyrrolidine from 2,2-dichlorotrifluoro-1-iodoethane[J].Journal of Fluorine Chemistry,2024,273110236-.