2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯（Methyl 2-cyano-4-pyridinecarboxylate，CAS: 94413-64-6）为浅棕色固体，熔点为107-109℃，分子式为C8H6N2O2，分子量为162.15。
2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯是托匹司他原料药合成的关键中间体，早期合成路线主要存在以下问题：其中一种方法采用异烟酸氮氧化物为起始原料，存在原料稳定性差（易光热分解）、需柱层析纯化及使用剧毒三甲基氰硅烷等缺陷；另一方法虽改用异烟酸甲酯为原料，但仍需使用上述剧毒试剂。后期改进路线虽避免了氮氧化物和剧毒物的使用，但存在酰胺化反应收率低（<40%）及脱水工艺需大量酸性脱水剂等问题。基于上述背景，门靖等人[1]开发了2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯的新合成路线，以2-甲基-4-吡啶羧酸甲酯为起始原料，经高锰酸钾氧化、羧基酰胺化及脱水三步反应制得目标产物，重点优化了酰胺化反应条件以提高收率。
图1. 2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯合成工艺
合成步骤
2-羧基-4-吡啶羧酸甲酯3的合成
在氮气保护下（通气30 min），将2.0 kg（13.23 mol）化合物2与5 L纯化水加入10 L玻璃反应釜中，搅拌30 min后加入5.3 kg（33.54 mol）高锰酸钾。反应体系升温至70-80℃维持3 h，冷却至室温后缓慢倒入5 L冰水混合液中，搅拌30 min后过滤。滤液加入4.5 L二氯甲烷诱导结晶，搅拌2 h后过滤干燥，获得1.9 kg白色固体产物3，收率79.2%。
2-甲酰胺-4-吡啶羧酸甲酯4的合成
在氮气保护下（通气30 min），将1.8 kg（9.94 mol）化合物3溶于6 L二氯甲烷中，搅拌30 min后缓慢滴加二氯亚砜（控制温度≤25℃），滴毕回流反应2.5 h。反应液冷却后浓缩至原体积50%，通入氨气至pH 8.0-9.0，室温搅拌数小时后过滤。滤液用5.4 L二氯甲烷分三次萃取（每次搅拌0.5 h，静置0.5 h），合并有机相后用3.0 kg无水硫酸钠干燥3 h。过滤后减压浓缩（30-35℃水浴，真空度≤-0.08 MPa）得1.7 kg粗品，经混合溶剂打浆纯化获得1.4 kg类白色固体4，收率78.2%。
2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯1的合成
在氮气保护下（通气30 min），将1.3 kg（7.22 mol）化合物4溶于5.8 L四氢呋喃中，冷却至-10~-20℃后依次加入1.5 kg三乙胺和2.4 kg（11.43 mol）三氟乙酸酐。反应体系升至室温反应完成后，用2 mol/L碳酸氢钠水溶液调节pH至8.5-9.5，乙酸乙酯（3.0 L×3）萃取。有机相经无水硫酸钠干燥3 h后，过滤浓缩得粗品，重结晶纯化后获得1.0 kg白色粉末状目标产物2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯，收率85.5%。
参考文献
[1] 门靖，丁志新，曹卫凯，安敏. 2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯的合成工艺改进. 精细化工中间体. 2018, 48(2):55-58.