6-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑（6-(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)-4-fluoro-2-methyl-1-(propan-2-yl)-1H-1,3-benzodiazole，CAS: 1231930-42-9）为米白至浅黄色固体，分子式为C15H13ClF2N4，分子量为322.74。该化合物是重要的合成中间体，被广泛用于药物及生物活性分子的制备。
药物化学领域应用
阿贝西利
阿贝西利(Abemaciclib)是由礼来公司研发的一款新型口服细胞周期蛋白依赖性激酶4／6抑制剂，先后于2017年和2020年在美国和中国获批上市，其适适应症为与芳香化酶抑制剂联用作为激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体 2(HEI也)阴性局部晚期或转移性绝经后女性乳腺癌患者初始内分泌治疗。阿贝西利联合免疫治疗、内分泌治疗的临床方案也正在开发中，其针对颈部鳞状细胞癌，非小细胞肺癌等适应症均处于临床试验中。以6-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑及 5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺为起始原料，经钯催化Ullmann偶联反应可顺利高效获得阿贝西利目标产物[1]。
CDK4/6抑制剂
靶向CDK4/6已被确认为治疗癌症的有效策略。Yanjun Liu等人[2]以6-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑为原料，合成了系列新颖衍生物。研究发现了一类作为CDK4/6抑制剂的6-(2-(甲氨基)乙基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺衍生物。其中，3c被确定为代表性化合物[图1]，其在纳摩尔浓度水平对CDK4/6具有显著活性，且对其他激酶影响微弱。此外，3c还展现出良好的抗增殖活性、优异的代谢特性和理想的药代动力学特征。在MCF-7、Colo-205和A549移植瘤的体内研究中，3c亦被证实具有显著的抗肿瘤功效、低毒性且耐受性良好。所有这些研究表明，3c是一种具有进一步研发价值的抗癌候选药物。
图1. 化合物3c结构
三阴性乳腺癌潜在药物
三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗仍是重大的临床挑战，而双靶点小分子药物可能为该类乳腺癌提供新的治疗选择。Xiaoxing Wu等人[3]以6-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑为原料，通过融合药效团策略和结构优化，发现了一系列SHP2与CDK4双抑制剂。值得注意的是，先导化合物10[图2]具有优异的SHP2（IC50 = 4.3 nM）和CDK4（IC50 = 18.2 nM）抑制活性，能有效诱导G0/G1期阻滞从而抑制TNBC细胞系增殖。此外，化合物10展现出良好的体内药代动力学特性（生物利用度F = 45.8%），并在EMT6同系小鼠模型中发挥显著抗肿瘤功效。Western blotting和免疫组化分析证实，10能同时有效靶向SHP2和CDK4并激活肿瘤免疫应答。这些结果表明，作为首个SHP2与CDK4双抑制剂，先导化合物10值得进一步开发用于治疗TNBC。
图2. 化合物10结构
参考文献
[1] 郭永真. 阿贝西利合成路线的研究. 山东大学硕士学位论文. 2021年.
[2] Shi C, Wang Q, Liao X, Ge H, Huo G, Zhang L, Chen N, Zhai X, Hong Y, Wang L, Han Y. Discovery of 6-(2-(dimethylamino) ethyl)-N-(5-fluoro-4-(4-fluoro-1-isopropyl-2-methyl-1H-benzo [d] imidazole-6-yl) pyrimidin-2-yl)-5, 6, 7, 8-tetrahydro-1, 6-naphthyridin-2-amine as a highly potent cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor for treatment of cancer. European Journal of Medicinal Chemistry. 2019，178:352-64.
[3] Chen X, Shu C, Li W, Hou Q, Luo G, Yang K, Wu X. Discovery of a novel src homology-2 domain containing protein tyrosine phosphatase-2 (SHP2) and cyclin-dependent kinase 4 (CDK4) dual inhibitor for the treatment of triple-negative breast cancer. Journal of Medicinal Chemistry. 2022, 65(9):6729-47.