技术背景
2013年4月3日,Tris Pharma制药公司宣布FDA批准Karbinal ER(马来酸卡比沙明，carbinox-amine maleate)缓释口服混悬液上市(4mg/5mL),用于治疗2岁及以上儿童季节性和长期性过敏性鼻炎。卡比沙明是一种轻度镇静抗组胺药,具有显著的镇静作用与抗胆碱作用，胃肠道副作用较低。因此，开发出一条低成本的卡比沙明合成路线具有极大的社会及经济效益。通过深入研究已有的卡比沙明的合成路线,发现ALPHA-(4-氯苯基)吡啶-2-甲醇是合成卡比沙明的关键原料,该中间体的生产成本决定了合成卡比沙明的成本。
专利CN103755626A通过格式反应将2-氰基吡啶与对溴苯制备的格式试剂反应，淬灭得到4-氯苯基-2-吡啶甲醇,再经还原得到ALPHA-(4-氯苯基)吡啶-2-甲醇。该方法缺点在于:合成该中间体需要通过格式反应等步骤,对反应设备及人员要求较高,步骤繁琐,成本较高。
专利CN104774174A将2-吡啶甲醛和对氯苯基硼酸在铑和卡宾催化剂的作用下，得到ALPHA-(4-氯苯基)吡啶-2-甲醇。该方法缺点在于:铑和卡宾催化剂都属于较为昂贵的试剂，使用该方法成本较高。
制备方法[1]
步骤1:式(II)所示化合物的合成
加入25g2-对氯苄基吡啶、100ml水,搅拌升温至85℃,分批加高锰酸钾30g,控温不超过95℃,加完后,85~95℃保温反应4小时,滴加入1m1甲醇,搅拌10分钟，降温至60℃,加入75ml乙酸乙酯，搅拌降温至30℃,抽滤,50ml乙酸乙酯洗涤滤饼，分层,油层用100ml水洗,水层用50ml乙酸乙酯提取,合并油层,减压回收乙酯至抽干,加入100ml石油醚,搅拌升温溶清,搅拌降温至0~5℃,保温2小时,过滤,25ml石油醚洗涤滤饼,50℃干燥,得白色结晶约23g,收率86%。
步骤2:式(III)所示化合物ALPHA-(4-氯苯基)吡啶-2-甲醇的合成
加入式(II)化合物20g、甲醇50ml搅拌,冰水浴降温至20℃,分批加入硼氢化钾1.7g,控温小于40℃,约0.5~1.0小时加完,物料逐步溶清,保温半小时，TLC跟踪反应完全,减压回收甲醇,加入100ml水,50ml二氯甲烷,搅拌半小时,静置分层,水层用50ml二氯甲烷分两次提取,油层合并用50ml水洗,油层加入硫酸钠干燥,过滤,20ml二氯甲烷洗涤硫酸钠,浓缩,油状物冷却后得白色结晶19.6g,收率97%。
参考文献
[1]杭州澳医保灵药业有限公司. 一种4-氯苯基-2-吡啶甲醇的制备方法:CN201510710391.0[P]. 2016-01-13.