简介
扎维格帕是一种吲唑类CGRP受体拮抗剂，临床用于偏头痛急性发作的治疗，其原料药游离碱为白色至类白色结晶性粉末。该化合物易溶于水、稀盐酸以及甲醇、乙醇等醇类有机溶剂，原料药需密封后置于2～8℃避光冷藏条件下保存，长期储存建议-20 ℃氮气避光封装存放。
扎维格帕的性状
合成方法
方法一：将（R）-3-（7-甲基-1H-吲唑-5-基）-2-（4-（2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基）哌啶-1-甲酰胺基）丙酸甲酯（5.50 g，11.3 mmol）的四氢呋喃（50 mL）和甲醇（10 mL）溶液冷却至0°C。向其中加入一水合氢氧化锂（0.95 g，22.6 mmol）在水（20 mL）中的冷（0°C）溶液，在15分钟内滴加。反应在室温下再搅拌3小时。浓缩混合物以去除有机溶剂。将所得残余物溶解在最少量的水中，冷却至0°C，用冷（0°C）1N HCl处理，直至pH值达到2。通过过滤收集所得固体，用冷水和乙醚洗涤，然后在高真空下干燥过夜，得到5.0g（94%）扎维格帕白色固体[1]。
方法二：在室温下，向（R）-2-氨基-3-（7-甲基-1H-吲唑-5-基）丙酸甲酯盐酸盐（7.26 g，27.0 mmol）的二甲基甲酰胺（50 mL）溶液中加入N，N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯（7.60 g，29.7 mmol），然后加入三乙胺（11.29 mL，81 mmol）。将所得混合物搅拌30分钟，并用3-（哌啶-4-基）喹啉-2（1H）-酮（6.77g，29.9mmol）分批处理。将反应物搅拌24小时。将混合物浓缩，溶解在乙酸乙酯中，依次用水、盐水和0.5N HCl（2X）洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得残余物通过快速色谱法（硅胶，20:1乙酸乙酯/甲醇）纯化，得到11.9g扎维格帕（78%）[2]。
方法三：向火焰干燥的2L帕尔氢化瓶中装入（Z）-3-（4-氨基-3,5-二甲基苯基）-2-（苄氧羰基）丙烯酸甲酯（84.5g，239mmol）、二氯甲烷（300mL）和甲醇（300mL”）。旋转瓶子，形成浅棕色悬浮液。使用氮气流将混合物脱气30分钟。向其中快速加入（-）-1,2-双（（2R，5R）-2,5-二乙基膦酰基）-苯（环辛二烯）四氟硼酸铑（I）（[（2R，3R）-Et-DuPhosRh]BF4）（2.11 g，3.20毫摩尔）。瓶子立即被连接到帕尔氢化器上。在氢气（60psi）和真空的5个循环后，将瓶子加压至65psi，并在室温下搅拌悬浮液16小时。反应变得均匀。将反应混合物浓缩，所得残余物通过快速色谱法（硅胶，1:9乙酸乙酯/二氯甲烷）纯化，得到82.9g扎维格帕（98%）[2]。
参考文献
[1] Chaturvedula p v, et al. Preparation of [amino(indazol-5-yl)propanoyl]piperazine derivative as CGRP receptor antagonist[P]. WO2011123232 A1, 2011-10-06.
[2] Chaturvedula, P. V., et al. (2011). Preparation of [amino(indazol-5-yl)propanoyl]piperazine derivative as CGRP receptor antagonist (WO2011123232 A1). World Intellectual Property Organization, 2011.