3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸是头孢菌素类抗生素头孢西酮的重要中间体,该药为德国默克公司首先上市,用于呼吸系统,泌尿系统,胃肠感染的治疗,疗效优于头孢唑林和头孢噻吩,故合成纯度合格的头孢西酮中间体3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸具有十分重要的意义。
制备方法[1]
1、3,5-二氯-4-吡啶酮(3)的制备
(1)重氮化及水解:500mL三颈瓶加入6mol/L硫酸230mL，搅拌下加入4-氨基吡啶(37.6g,0.23mol),降温至5℃时，滴加亚硝酸钠溶液80mL(29g,0.42mol)，当亚硝酸钠溶液滴加至约20mL时，体系变浑浊油，加毕，控温度在0~5℃搅拌1h。另取1L三颈瓶，加入180mL水，缓慢加入20mL浓硫酸，升温至110℃时，缓慢滴加重氮反应液，滴加过程中温度控制在97~105℃，加毕后搅拌1h，移出，室温条件下搅拌15h。
(2)氯代:将水解液冷却至8℃后，通入氯气(316mL浓盐酸缓慢滴加到75.1g高锰酸钾中)，反应液由浅黄色变成无色，约通入理论量一半的氯气后，缓慢析出固体，整个过程温度维持在0~5℃，8h后，氯气通毕，过滤，冰水洗涤固体，真空40℃干燥8h，得3,5-二氯-4-吡啶酮白色固体35.3g，摩尔收率55.51%。
2、3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸(TM)的制备
1L三颈瓶内加入3,5-二氯-4-吡啶酮(98.4g,0.60mol)、溴乙酸(93.6g,0.68mol)、氢氧化钠(55.2g,1.38mol)和水(960mL)，加热，温度维持90℃搅拌5h，移出，冰水冷却至室温，用10%盐酸调节pH至1.5，5℃保温2h，过滤，冰水洗涤3次，抽干，真空40℃干燥8h，得3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸类白色固体114.4g，摩尔收率85.7%。
3、3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸(TM)的精制
3,5-二氯-4-吡啶酮乙酸(147g,0.67mol)溶于1.3L水中，加碳酸钠固体(35g,0.33mol)，全部溶解后加活性炭10g脱色，过滤，水洗2次。用200mL 3mol/L盐酸调溶液pH至1.5，大量晶体析出，过滤，冰水洗2次，真空40°C干燥8h，得3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸白色固体121g，含量为98.71%。
参考文献
[1]杨明波,汪令,贾爱琼,等. 3,5-二氯-4-吡啶酮乙酸合成工艺优化[J]. 中国抗生素杂志,2017,42(5):360-362. DOI:10.3969/j.issn.1001-8689.2017.05.008.