4,6-二氯-2-甲基嘧啶是一种卤代嘧啶衍生物，具有显著的碱性和较好的化学反应活性，可溶于二氯甲烷，氯仿和甲醇。4,6-二氯-2-甲基嘧啶可由乙脒盐酸盐和丙二酸二甲酯为原料经过环化、三氯氧磷氯化等步骤制备得到，该物质主要用作医药分子中间体，多用于抗癌药物达沙替尼的制备。
图1 4,6-二氯-2-甲基嘧啶的性状图
工业合成
4,6-二氯-2-甲基嘧啶是合成抗癌药物达沙替尼的重要中间体，有研究报道以乙脒盐酸盐和丙二酸二甲酯为原料经过环化、三氯氧磷氯化合成4,6-二氯-2-甲基嘧啶。正交试验确定合成4,6-二羟基-2-甲基嘧啶的较优工艺条件为：以甲醇为溶剂，n(乙脒盐酸盐)/n(甲醇钠)=1∶3.4，温度20℃下反应4 h，收率85.76％。正交试验确定三氯氧磷氯化的较优工艺条件为：以三氯氧磷为溶剂和氯化试剂，反应温度105℃，N,N-二乙基苯胺用量为4,6-二羟基-2-甲基嘧啶物质的量的2倍下反应4h，收率69.55％，两步总收率59.65％。[1]
取代反应
4,6-二氯-2-甲基嘧啶结构中的嘧啶单元是一种缺电子性质的嘧啶芳烃，其结构中的氯原子具有较好的离去性质，可在常见的亲核性物质例如醇类物质或者有机胺类物质的亲核进攻下发生芳香亲核取代反应得到相应的脱氯官能团化的产物。
图2 4,6-二氯-2-甲基嘧啶的取代反应
在一个干燥的反应烧瓶中往4,6-二氯-2-甲基嘧啶（1.0 g，6.13 mmol）和4-甲基苯酚（663.53 mg，6.14 mmol）的乙腈（20 mL）溶液中加入碳酸钾（1.27 g，9.2 mmol），将所得的反应混合物在50°C下搅拌反应大约4小时，通过TLC点板监测反应进度，反应结束后将反应混合物冷却后过滤，滤液真空浓缩即可得到目标产物分子4-氯-2-甲基-6-(4-甲基苯氧基)嘧啶。[2]
参考文献
[1] 陈磊祥,邓胜松,管秋香,等.4,6-二氯-2-甲基嘧啶的合成工艺研究[J].安徽化工, 2012, 38: 4.
[2] Detta, Elena ; et al, Structure-based Design of Novel Hepatitis B Virus Capsid Assembly Modulators, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2023, 93, 129412.