扎维格帕是一种选择性CGRP-受体拮抗剂，用于治疗成人偏头痛的急性发作。它通过阻断P2X3受体，抑制三叉神经传入纤维的激活，从而减轻偏头痛症状。
制备方法[1]
步骤一：(R)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰氨基)丙酸甲酯的制备
在室温向(R)-2-氨基-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)丙酸甲酯盐酸盐(7.26g,27.0mmol)于二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中依次添加碳酸N,N’-二丁二酰亚氨酯(7.60g,29.7mmol)及三乙胺(11.29mL,81mmol)。将所得混合物搅拌30分钟且以逐份方式用3-(哌啶-4-基)喹啉-2(1H)-酮(6.77g,29.9mmol)处理。使反应混合物搅拌24小时。将混合物浓缩,溶解于乙酸乙酯中,且依次用水、盐水及0.5N HCl(2X)洗涤。有机相经硫酸镁干燥,过滤且浓缩。通过快速色谱法(硅胶,20:1乙酸乙酯/甲醇)纯化所得残余物,得到11.9g(78%)。
步骤二：(R)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰氨基)丙酸的制备
将(R)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰氨基)丙酸甲酯(5.50g,11.3mmol)于四氢呋喃(50mL)及甲醇(10mL)中的溶液冷却至0℃。经15分钟向此溶液中逐滴添加单水合氢氧化锂(0.95g,22.6mmol)于水(20mL)中的冷(0℃)溶液。在室温再搅拌反应混合物3小时。浓缩混合物以移除有机溶剂。将所得残余物溶解于少量水中,冷却至0℃,且用冷(0℃)1N HCl处理直至达到pH2。通过过滤收集所得固体,用冷水及乙醚洗涤,且接着在高真空下干燥过夜，得到5.0g(94%)白色固体。
步骤三：扎维格帕(I)的制备
向烧瓶中装入(R)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰氨基)丙酸(2.9g,6.11mmol)、三乙胺(3.00mL,21.5mmol)、1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪(1.23g,6.72mmol)及二甲基甲酰胺(10mL)。以逐份方式用四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲錙(2.26g,7.03mmol)处理所得溶液。在室温使反应混合物搅拌过夜。在真空下浓缩混合物以移除二甲基甲酰胺。将粗产物溶解于7%甲醇/二氯甲烷中且使用含有2%氢氧化铵水溶液的7%甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂通过快速色谱法纯化。收集纯级份且在真空下移除溶剂得到扎维格帕粗品。使所要产物自热丙酮中结晶,以77%产率得到化合物扎维格帕。分析性HPLC显示230nm下的UV纯度为99.0%。对映异构过量(ee)测定为>99.9%。
参考文献
[1]百时美施贵宝公司. CGRP受体拮抗剂:CN201180016888.2[P]. 2012-12-19.