背景技术
2‑甲基‑4‑N‑(2‑甲基苯甲酰)苯甲酸是合成托伐普坦的重要中间体。现有技术中，通常以4-氨基-2-甲基苯甲酸与邻甲基苯甲酰氯在缚酸剂条件下酰化制得，而4-氨基-2-甲基苯甲酸作为制备2‑甲基‑4‑N‑(2‑甲基苯甲酰)苯甲酸的关键原料，其制备方法已有相关报道，但均有不少缺陷，难以规模化生产。
如CN109928890报道了以3‑甲基苯胺为原料，首先与三氯氧磷进行甲酰化生产2‑甲基‑4‑氨基苯甲醛，再与盐酸羟胺在甲酸和甲醇钠存在下，经醛肟脱水得到2‑甲基‑4‑氨基苯甲腈，接着2‑甲基‑4‑氨基苯甲腈与氢氧化钠水解得到4-氨基-2-甲基苯甲酸。该专利中三步反应总收率只有71.93％，产品纯度为99.4％，同时由于涉及三氯氧磷、盐酸羟胺、甲醇钠等危险物料的使用，且每一步的产物都需要分离干燥才能进入下一步工序，且反应溶剂DMF、盐酸羟胺、氰基水解等都会带来大量的氨氮，极大增加了三废处理成本。
制备方法[1]
一、3‑甲基乙酰苯胺(式II)的制备
向500mL三口反应瓶中加入醋酐(99g，0.971mol)和冰醋酸(200mL)，搅拌下控制温度25℃开始滴加3‑甲基苯胺(100g，0.933mol)，滴加过程有明显放热，滴毕，保温25℃反应20min，TLC监测原料消失后，将反应液冲入2.5L预冷的冰水中，搅拌30min后再加入甲苯(100mL)萃取，水相再次加入甲苯(100mL)萃取，合并有机相减压旋干，并使用新鲜甲苯(50mL/次)带蒸2次，得到物料干品139.2g(产率为100％)，即3‑甲基乙酰苯胺，可直接用于下一步反应。
二、4‑乙酰氨基‑2‑甲基苯甲酸(式III)的制备
在2L三口反应瓶中依次投入3‑甲基乙酰苯胺(130g，0.871mol)、无水氯化铝(348g，2.610mol)、二氯甲烷(750mL)，搅拌降温至0℃‑5℃，从恒压滴液漏斗开始滴加草酰氯(144g，1.134mol)，滴毕，控温0℃反应8h，TLC检测原料消失，反应结束，将上述反应液缓慢倒入5L预冷的冰水中(边搅拌边缓慢倒入)，将混合液升温至60℃‑70℃，常压蒸馏去除二氯甲烷，待温度到达70℃且没有液体流出后，降至室温，过滤得到4‑乙酰氨基‑2‑甲基苯甲酸湿品，45℃干燥后得160g(产率为95.0％，纯度为99.0％)。
三、4-氨基-2-甲基苯甲酸(式I)的制备
在100mL反应瓶中加入4‑乙酰氨基‑2‑甲基苯甲酸干品(20g，0.104mol)和水(20mL)，然后加入30％氢氧化钠溶液调节体系pH至10，升温至85℃回流，反应24h，TLC监测至原料消失，反应结束，降至室温，用浓盐酸调节体系pH为3，过滤，滤饼用适量水淋洗，得到4‑氨基‑2‑甲基苯甲酸湿品，60℃干燥得14.8g 4-氨基-2-甲基苯甲酸的浅黄色粉末固体，熔点160‑165℃，产率为95.0％，纯度为99.8％)。其中，结合前两步，三步综合摩尔收率为90.25％。
参考文献
[1]江西金丰药业有限公司,上海丰瑞医药科技有限公司. 一种4-氨基-2-甲基苯甲酸的制备方法:CN202311045487.0[P]. 2023-11-21.