背景及概述
布瓦西坦杂质01化学名称(2R)-2-[(4R)-4-丙基-4,5-二氢-1,3-噁唑-2-基]乙酰胺（即(2R,4R)-构型），CAS：2432911-31-2，是布瓦西坦在2位手性中心的非对映异构体，是抗癫痫药物布瓦西坦在生产和储存过程中需要严格控制的特定已知杂质之一。
来源与重要性
工艺杂质：布瓦西坦杂质01主要来源于合成过程中手性控制不完全。布瓦西坦的合成路线，尤其是关键的环化步骤，可能产生这个立体异构体杂质。
关键质量属性：布瓦西坦杂质01是布瓦西坦原料药和制剂中最关键的手性杂质之一。由于立体异构体可能具有不同的药理活性和毒性，其含量必须被严格限制。
药典标准：欧洲药典、美国药典等均明确列出了“杂质A”（即布瓦西坦杂质01）的控制标准，通常要求其含量不得过0.5%。
制备方法
参考文献[1]报道布瓦西坦杂质01的合成方法，其合成反应式如下图所示：
图2 布瓦西坦杂质01的合成反应式
实验操作：
向一个配备机械搅拌器和冷凝管的1.0 L双层夹套反应釜中，加入化合物2（50.00 g，0.23 mol）、二氯甲烷（0.4 L）和乙醇（26.63 g，0.58 mol）。在氮气流保护下，于20°C缓慢滴加三甲基溴硅烷（70.79 g，0.46 mol），随后将反应混合物搅拌66小时。反应结束后，用碳酸钠水溶液（17.15 g溶于0.4 L水）淬灭，混合物经分液后，有机层减压浓缩得到粗油状物。
接着，向其中加入(S)-2-氨基丁酰胺（按专利WO2017076738方法由6制备，47.23 g，0.46 mol）、碳酸钠（24.50 g，0.46 mol）及乙醇（0.3 L），将混合物于50°C加热反应16小时。反应完成后，蒸除溶剂乙醇，加入水（0.2 L），水相用二氯甲烷（3 × 0.3 L）萃取。合并有机相，减压浓缩得到粗固体。粗产物经乙酸异丙酯重结晶纯化，最终得到布瓦西坦杂质01为白色固体（20.02 g，收率38%），HPLC纯度为95.1%。
核磁共振数据如下：
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.49 (1H, s), 7.06 (1H, s), 4.28 (1H, dd, J = 11.0, 5.0 Hz), 2.96–2.73 (2H, m), 2.39 (1H, dd, J = 17.3, 3.5 Hz), 2.10–1.79 (2H, m), 1.74–1.55 (1H, m), 1.43 (1H, dt, J = 21.2, 7.9 Hz), 1.35–1.24 (2H, m), 0.95–0.74 (4H, m), 0.73–0.52 (3H, m);
¹³C NMR (151 MHz, D₂O) δ 183.58 (s), 180.17 (s), 173.60 (s), 55.07 (s), 39.56 (s), 33.69 (s), 32.45 (s), 20.80 (s), 19.18 (s), 13.02 (s), 9.89 (s);
高分辨质谱数据：[MH]⁺ for C₁₁H₁₉N₂O₃, 计算值: 227.1396; 实测值: 227.1395.
参考文献
[1]Liao, Shouzhu; Chen, Hongjun; Wang, Guifei; Wu, Shuming; Yang, Zaiyou; Luo, Weihe; Liu, Zhuanfeng; (…)Li, Chuan-hua; Wang, Zhongqing.Tetrahedron, 2020, vol. 76, # 26, art. no. 131273