2021年10月29日,美国FDA批准BCR-ABL1酪氨酸激酶变构抑制剂Asciminib(商品名: Scemblix)上市,用于治疗之前用≥2种TKIs治疗过的成人慢性期费城染色体阳性慢性髓系白血病(philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemiain chronic phase,Ph+CML-CP)及T315I突变的Ph+CML-CP成人患者。其活性成分分子式为C20H18ClF2N5O3·HCl,相对分子量为486.30。
药理作用
BCR-ABL1基因是CML关键致癌基因,以伊马替尼为代表的TKIs通过阻止BCR-ABL1基因ATP结合位点发挥作用,因作用位点突变,削弱BCR-ABL1蛋白结合抑制剂分子ATP结合位点的结合能力从而产生耐药,而asciminib不像TKIs,其特异性结合到ABL1肉豆蔻酰口袋,使BCR-ABL1融合基因失活,从而抑制ABL1磷酸化,阻止肿瘤细胞增殖,导致肿瘤细胞死亡,作用更具选择性[1]。
药动学
在Asciminib 10~400mg・d-1(0.25~5倍推荐剂量)剂量范围内,稳态血药浓度时间AUC和Cmax不呈比例增加,80mg qd,40mg bid和200mg bid稳态Cmax分别为1781,793和5642ng・mL-1, AUC分别为15112,5262和37547ng・h・m-1。Asciminib口服给药后迅速吸收,Tmax约为2.5h,表观分布体积(V)为151L,体外蛋白结合率为97%。Asciminib经细胞色素CYP3A4氧化,UGT2B7和UGT2B17葡萄糖醛酸化，表观清除率(CL/F)为6.7L・h-1(40mg bid和80mg qd),4.1L・h-1(200mg bid),主要经粪便排泄,健康受试者单次服药后分别有80%和11%经粪便和尿液排泄,终末t1/2为5.5h(40mg bid和80mg qd)和9.0h(200mg bid)。
性別、年龄(20~88岁)、种族、体重(42~184kg)、轻中度肾功能不全(eGFR=30~89mL・min-1・1.73m-2)、轻中度肝功能不全对 asciminib药动学参数没有显著影响。高脂饮食(1000kcal,含50%脂肪)使本品AUC和Cmax分别降低62%和68%,低脂饮食(400kcal,含 25%脂肪)使AUC和Cmax分别降低30%和35%。与肾功能正常者比较,严重肾功能损伤(eGFR<30mL·min-1·1.73m-2但不需要透析)患者使Asciminib的AUC增加49%~56%,CL/F降低36%,但Cmax不受影响;与肝功能正常者比较(Child-Pugh A) ,轻度或严重肝功能不全者使本品 AUC分别增加22%和66%,Cmax分别增加26%和29%,而中度肝功能不全不影响本品暴露[1]。
参考文献
[1] 李春杏,刘丽艳,蔡金蕊,等. 慢性髓性白血病治疗新药asciminib药理作用及临床评价[J]. 中国新药杂志,2022,31(22):2223-2226. DOI:10.3969/j.issn.1003-3734.2022.22.007.