简介
N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺为类白色粉末，熔点约140-143℃，无臭，具轻微吸湿性；可溶于热乙醇、乙腈、DMF、DMSO，微溶于冷水。该分子中含芳氟、酰胺及游离芳氨基，兼具给电子与弱吸电子特性，是构建含氟药物的重要中间体。
N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺的性状
合成
方法一：在室温下，于氮气保护下，将CDI（5.3g，32.5mmol）分批加入到醇衍生物（5.0g，27.0mmol）和NEt3（8.2g，81.1mmol）的DCM（50ml）溶液中。搅拌反应混合物1小时。向反应混合物中加入MeNH2HCl（2.9g，40.5mmol）。搅拌反应混合物4小时。反应完成后，加入50毫升水。依次用1M HCl（50ml）和水（50ml）洗涤有机层。用无水硫酸钠干燥有机层。在减压条件下浓缩有机层。通过硅胶快速柱色谱法（乙酸乙酯/石油醚=1/2）纯化残渣，以获得2-氟-N-甲基-4-硝基苯甲酰胺。在室温下，向含有2-氟-N-甲基-4-硝基苯甲酰胺（14.6g，73.7mmol）的乙酸乙酯（100ml）和乙酸（9.2ml，0.50mol）溶液中，分批加入铁（39g），并在氮气保护下进行操作。将反应混合物回流16小时。将反应混合物冷却至室温。过滤反应混合物。在减压条件下浓缩滤液。通过硅胶快速柱色谱法（乙酸乙酯/石油醚=1/1）纯化残渣，以获得4N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺[1]。
方法二：将亚硫酰氯（2.38克，20毫摩尔）缓慢加入到已冷却至-5°C的2-氟-4-硝基苯甲酸（16毫摩尔）的DMF（50毫升）溶液中。在-5°C下继续搅拌反应混合物1小时。向反应介质中加入甲胺（0.62克，20毫摩尔；从其40%水溶液中新蒸馏得到）。将第二种混合物再搅拌1小时。向混合物中加入乙酸乙酯（300毫升）。用盐水洗涤（3次，每次150毫升）。用硫酸镁（MgSO4）干燥有机层。将有机层浓缩得到N-甲基-2-氟-4-硝基苯甲酰胺。将N-甲基-2-氟-4-硝基苯甲酰胺（14.6 mmol）和铁（90 mmol）在乙酸乙酯（40 mL）和乙酸（40 mL）中的混合物回流1小时。过滤掉固体颗粒。用水洗涤滤液，乙酸乙酯萃取滤液，硫酸镁（MgSO4）干燥有机层。浓缩有机层。通过色谱法（二氯甲烷/丙酮，95:5）纯化产物得到N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺[2]。
参考文献
[1] Design, synthesis, and biological evaluation of deuterated apalutamide with improved pharmacokinetic profiles By: Pang, Xuehai; et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2017), 27(12), 2803-2806.
[2] Structure-Activity Relationship for Thiohydantoin Androgen Receptor Antagonists for Castration-Resistant Prostate Cancer (CRPC) By: Jung, Michael E.; et al. Journal of Medicinal Chemistry (2010), 53(7), 2779-2796.