介绍
(2S,5R)-苯氧胺基哌啶-2-甲酸乙酯草酸盐（Avibactam INT 1）是新型非β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂阿维巴坦全合成路线中最重要的手性中间体。其分子结构中 (2S,5R) 构型的双手性中心给予药效母核的立体选择性与抑酶活性。
图一 (2S,5R)-苯氧胺基哌啶-2-甲酸乙酯草酸盐
合成研究
向四颈烧瓶中加入8.9g 5-苄氧亚氨基哌啶-2S-甲酸乙酯与40mL乙酸乙酯，安装温度计和机械搅拌装置，控制体系温度在-18~-16℃；随后向烧瓶中加入4mL95%~98%浓硫酸，于-18~-16℃保温搅拌反应1小时。向上述反应体系中加入53g活性炭负载的三乙酰氧基硼氢化钠，继续于-18~-16℃保温搅拌反应3小时。反应结束后，向烧瓶中加入20mL去离子水淬灭反应，用质量分数30%的氨水将体系pH调节至10，用分液漏斗分取有机相；有机相用40mL饱和氯化钠溶液洗涤2次，洗涤液与烧瓶内的水相合并。向合并后的水相中加入12mL乙醇与1.2mL乙酸乙酯，用二水合草酸将体系pH调节至5，于60℃搅拌反应2小时。反应结束后，将体系冷却至室温并过滤，滤饼用无水乙醇的乙酸乙酯溶液（无水乙醇与乙酸乙酯体积比=10:1）洗涤，干燥后得到9.2g (2S,5R)-苯氧胺基哌啶-2-甲酸乙酯草酸盐，其手性高效液相色谱（HPLC）纯度为99.8%，该步反应收率为77.40%[1]。
图二 (2S,5R)-苯氧胺基哌啶-2-甲酸乙酯草酸盐的合成
纯化策略
(2S,5R)-苯氧胺基哌啶-2-甲酸乙酯草酸盐主要手性杂质为(2R,5S)对映异构体、(2S,5S)与(2R,5R)非对映异构体。采用气相色谱法（GC）控制甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃等残留溶剂；采用电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）控制钯、铑等重金属催化剂残留，限度≤10ppm；采用超高效液相色谱-串联质谱法（UPLC-MS/MS）对甲磺酰氯等基因毒性杂质进行痕量检测。
参考文献
[1]德州宏海医药科技有限公司,山东宏海医药科技有限公司.一种阿维巴坦中间体生产废液的回收利用方法:202510173699.X[P].2025-03-18.