外向-8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺的一种合成方法

外向-8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺别名：N-苄基-托品胺，属于桥环手性胺类化合物。常温下为油状液体或低熔点固体，可溶于乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯等有机溶剂，可溶于酸性水溶液（成盐），碱性条件下游离，是中枢神经系统药物、抗胆碱能药物、阿片类镇痛药的关键中间体，用于构建托品烷类药物骨架，如托特罗定、苯海索等类似物的合成。外向-8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺还可作为手性有机催化剂，用于不对称合成。

合成方法^[1]

8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮：将0.025M盐酸水溶液（16mL）缓慢加入到2,5-二甲氧基呋喃（5.0g,37.8mmol）的冷溶液（0–5℃）中，混合物在室温下搅拌15小时。加入苄胺盐酸盐（6.5g,45.3mmol）、丙酮-1,3-二羧酸，以及0.68M乙酸钠水溶液（30mL），混合物先在室温搅拌1小时，再于50℃下继续搅拌1.5小时。用2N氢氧化钠溶液将pH调至12，用乙酸乙酯萃取混合物。合并有机相，干燥后减压浓缩。经快速柱色谱纯化，得到标题化合物，为浅黄色油状物。产率：5.67g，70%。¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1.62(m,2H),2.12(m,2H),2.20(m,1H),2.36(m,1H),2.70(m,2H),3.50(m,2H),3.75(s,2H),7.20–7.50(m,5H)。

8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮肟：将8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮（5.61g,26.09mmol）、盐酸羟胺（1.81g,26.09mmol）与吡啶（2.30mL,28.70mmol）的混合物，在乙醇（50mL）中加热回流20小时。将混合物冷却至室温，用饱和碳酸钠水溶液（25mL）稀释。过滤后浓缩，所得残余物用二氯甲烷和水进行分液萃取。合并有机相，干燥后浓缩，得到标题化合物，为浅棕色固体。产率：5.84g，97%。¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1.43-1.70(m,2H),2.01-2.38(m,4H),2.64(m,1H),3.01(m,1H),3.38(brs,2H),3.68(s,2H),7.20-7.50(m,5H),9.21(brs,1H)。

外向-8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺：将8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮肟（2.30g,10mmol）溶于正戊醇（65mL），加热至回流。在1.5小时内分批加入金属钠（2.79g,121mmol），加毕后继续回流2.5小时，随后冷却至0℃。用水淬灭过量的金属钠，用6N盐酸将体系pH调至2。分离两相，有机层用6N盐酸洗涤。合并所有水相，用2.5N氢氧化钠将pH调至12，再用乙酸乙酯萃取。合并有机相，干燥后减压浓缩，得到外向-8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺。产率：1.75g，81%。¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.20-1.82(m,8H),1.99(m,2H),2.96(m,1H),3.21(m,2H),3.57(m,2H),7.20-7.50(m,5H)。

参考文献

[1] Thomas G. Gant, Sepehr Sarshar. PREPARATION AND UTILITY OF CCR5 INHIBITORS:US96017107A[P]. 2008-06-19.