背景及概述
8-溴-7-(2-丁炔基)-3-甲基黄嘌呤，CAS：666816-98-4，分子式，分子量297.11，是黄嘌呤类杂环衍生物，也是合成利拉利汀（Linagliptin，DPP-4抑制剂，Ⅱ型糖尿病药物）的核心关键中间体。
特性
8-溴-7-(2-丁炔基)-3-甲基黄嘌呤为白色至类白色结晶性粉末，熔点285–289℃，密度1.71g/cm³，折射率1.694。难溶于水，微溶于甲醇、乙醇，易溶于DMSO、DMF等强极性非质子溶剂；结构含黄嘌呤母核、8-位溴原子、7-位2-丁炔基与3-位甲基，兼具溴代芳烃、炔烃、嘌呤杂环的反应活性，可发生亲核取代、偶联、还原等反应。稳定性较好，需密封、避光、2–8℃冷藏保存，避免潮湿、高温与强氧化剂，防止炔键氧化、溴原子脱除或母核分解。
应用
8-溴-7-(2-丁炔基)-3-甲基黄嘌呤是利拉利汀合成的必需起始原料/关键中间体，通过8-位溴原子与喹唑啉片段发生亲核取代/偶联，构建利拉利汀的核心嘌呤母核结构，决定药物分子的骨架与活性位点。同时，也用于制备利拉利汀的相关杂质对照品，服务于药物质量研究、杂质控制与注册申报；其炔基、溴代位点还可作为有机合成砌块，用于其他嘌呤类、杂环类药物及活性分子的研发，在抗糖尿病、抗炎、抗肿瘤等药物化学领域有重要价值。
制备工艺
以3-甲基黄嘌呤为起始原料，在碱（如碳酸钾、氢化钠）催化下，与2-丁炔基溴（或2-丁炔基氯）发生N-烷基化反应，选择性在7-位引入2-丁炔基，得到7-(2-丁炔基)-3-甲基黄嘌呤，控制反应温度与碱量，避免多取代副产物。上一步产物在乙酸/水体系中，与溴素（NBS）发生亲电溴代，精准在黄嘌呤8-位引入溴原子；反应温和、选择性高，副反应少，后处理经结晶、过滤、洗涤即可得到粗品。粗品用甲醇/水或DMSO重结晶，真空干燥，获得纯度≥99.5%的医药级8-溴-7-(2-丁炔基)-3-甲基黄嘌呤，满足原料药合成的质量要求。
图1 8-溴-7-(2-丁炔基)-3-甲基黄嘌呤的合成反应式
参考文献
[1]Journal of Medicinal Chemistry, , vol. 50, # 26 p. 6450 - 6453.