3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯的合成及用途

简介

3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯是一类含氮桥环杂环化合物，常温下为白色粉末，性质稳定，易溶于1,4-二恶烷、乙酸乙酯等有机溶剂。其分子具有独特的二氮杂双环骨架，结构修饰潜力强，是重要的医药合成中间体，可在钯催化与碱性环境下，与溴代吡啶类化合物发生偶联反应，常用于杂环类候选化合物的研发制备。

3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯的性状

合成

方法一：在25°C的氮气气氛下，将碳载钯（10%w/w，500 mg）加入到8-苄基-3-叔丁氧羰基）-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐（16.5 g，48.0 mmol，将氮气气氛换成氢气气氛（1atm压力），并快速搅拌反应。4小时后停止搅拌，通过硅藻土垫过滤反应物。将滤液真空浓缩，得到灰白色固体（11.6g）。将固体在乙腈中制成浆状，收集并真空干燥，得到标题化合物3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯。产量10.5克（86%）。Mp 195-200°C MS（API）：213 m/z（m+H）+1H NMR（300 MHz，CD3OD）δ4.15-3.90（m，4H）。13C NMR（75 MHz，CD3OD）δ156.5、82.2、55.9、47.5、29.2、26.2[1]。

方法二：将8-苄基-3-（三氟乙酰基）-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷（1.95 g，6.54 mmol）和二碳酸二叔丁酯（2.14 g，9.8 1 mmol）在乙酸乙酯（75 mL）中混合，并在氢气气氛（1个大气压）下用Pearlman催化剂（216 mg）在室温下搅拌48小时。过滤混合物，减压浓缩滤液。用L-天冬氨酸处理乙酸乙酯（150mL）中的残余物并搅拌2小时。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤混合物，减压浓缩，得到标题化合物3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯。1H NMR（CDCl3）δ1.48（s，9H）、1.70（m，2H）、1.98（m，2Hs）、3.06（d，1H）、3.45（d，1Hs）、3.70（d，1H）、4.23（d，2H）和4.30（br，2H）[2]。

用途

3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯可通过偶联反应参与杂环类化合物合成，是制备复杂含氮桥环衍生物的重要医药中间体。例如：将3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯（67，3.22 g，15.1 mmol，1.5当量）、2-（2-（（4-溴吡啶-2-基）氧基）乙氧基）乙醇-1-醇（3.10 g，10.1 mmol，1.0当量）、RuPhosPd G3（785 mg，0.937 mmol，0.10当量）和Cs2CO3（9.90 g，30.4 mmol，3.0当量）在1,4-二恶烷（30 mL）中的溶液在90°C下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温。通过加入饱和NH4Cl水溶液（100mL）淬灭反应混合物。用EtOAc（100 mL x 3）提取所得混合物。用硫酸钠干燥合并的有机层。过滤混合物。在真空下浓缩溶液。通过预填充的C18柱色谱法（水中的CH3CN（0.05%NH4HCO3），0至100%）纯化残余物，得到8-（2-（2-（-2-（2-羟基乙氧基）乙氧基]乙氧）-吡啶-4-基）-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯[3]。

参考文献

[1] Preparation of 3,8-diazabicyclo[3.2.1]octanes for treating cardiac arrhythmias Assignee: AstraZeneca AB Inventors: Bjoersne, Magnus; et al. World Intellectual Property Organization.

[2] Preparation of heteroaryl carboxamides as analgesics. Assignee: Abbott Laboratories Inventors: Zheng, Guo Zhu; et al. United States.

[3] PROTACs Targeting BRM (SMARCA2) Afford Selective In Vivo Degradation over BRG1 (SMARCA4) and Are Active in BRG1 Mutant Xenograft Tumor Models By: Berlin, Michael; et al. Journal of Medicinal Chemistry (2024), 67(2), 1262-1313.