4'-羟基苯丁酮下游中间体的合成

4'-羟基苯丁酮常温下为白色结晶粉末；熔点93℃；减压沸点174℃(40mmHg)。微溶于水，易溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮等有机溶剂。羟基处于苯环对位，无法形成分子内氢键（与邻羟基苯丁酮最大区别）；具有酚羟基与芳酮双重反应活性，遇碱生成酚盐。

下游中间体

4-丁酰基苯基三氟甲磺酸酯的合成：在冰水浴冷却下，向4'-羟基苯丁酮（15.0g，91.4mmol）的吡啶（100mL）溶液中缓慢滴加三氟甲磺酸酐（30.9g，110mmol）。所得混合液于室温搅拌3小时，加水稀释后用乙酸乙酯萃取。有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物采用硅胶柱层析纯化（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷体积比=5:95～40:60），得到目标产物淡黄色油状物27.1g，收率100%。¹HNMR(CDCl₃)：δ1.01(3H,t,J=7.4Hz),1.71-1.85(2H,m),2.95(2H,t,J=7.3Hz),7.34-7.41(2H,m),8.02-8.09(2H,m)[1]。

4-(2-甲基戊烷-2-基)苯酚的合成：将4-丁酰苯酚(1000mg,6.09mmol,1.00当量)悬浮于甲苯(25mL)和二氯甲烷(5mL)中,并冷却至0℃。将2M的Me3Al的甲苯溶液(7mL,14.01mmol,2.30当量)逐滴加入，借此溶解起始原料。在室温下搅拌15h后,再次将反应混合物冷却至0℃,并逐滴加入TMSOSO₂CF₃(1.1mL,6.09mmol,1.00当量)。在室温下搅拌3天后,将混合物倒入冰水中以淬灭反应。用40%H3PO4酸化后,用乙酸乙酯(3x)萃取产物,并用H3PO4酸化的饱和NaCl溶液洗涤有机层。在30℃下减压除去溶剂。用快速柱色谱法纯化所得粗产物(SiO2;二氯甲烷/石油醚1:1至2:1)以获得无色油状的题述化合物(188mg,约90%的纯度(NMR),0.95mmol,15%收率)[2]。

1‑(4‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)丁‑1‑酮的合成：向4'-羟基苯丁酮(1当量)在DMF(1mL/mmol)中的溶液中加入咪唑(2当量)，随后加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.3当量)。将反应混合物在室温搅拌3小时。加入二乙醚和庚烷的混合物(1:1，10mL/mmol)，并且将溶液用水(3X)和盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，移除溶剂，得到浅黄色油状物，其在‑20℃储存时固化。收率：定量[3]。

参考文献

[1] Takeda Pharmaceutical Company Limited. PHENYLPROPANOIC ACID DERIVATIVES:EP04808099A[P]. 2006-09-06.

[2] 洛桑联邦理工学院(EPFL). Notch信号通路抑制剂及其在癌症治疗中的用途:CN201280070333.0[P]. 2014-11-05.

[3] 安菲斯塔治疗有限责任公司. 用于靶向UchL5的双功能分子:CN201980038871.3[P]. 2021-03-30.